Il Dott. Andrea Cormano, che ha lavorato tanti anni con il compianto prof. Genovesi al Policlinico Umberto I ed è coautore di studi scientifici sulla Sensibilità Chimica Multipla, è stato chiamato dalla Commissione Salute del Senato a commentare due proposte di legge per il riconoscimento della MCS. Questo è il testo che il Dott .Cormano ha presentato e che ha concesso per la pubblicazione in occasione della Giornata Mondiale per la MCS, 12 maggio 2021.
Ai Senatori, componenti della XII Commissione Senato
Oggetto: riflessione sui DDL 1202 e 1272
Introduzione
Per capire la Sensibilità Chimica Multipla (MCS) è necessario prima di tutto fare una introduzione fondamentale per approcciare la patologia con occhi diversi: ossia con un aspetto olistico e integrato, con un nuovo paradigma, ossia quello della PsicoNeuroEndocrinoImmunologia (PNEI).
Bisogna quindi partite da un pilastro: l’uomo è un sistema biologico informato e informatizzato, formato quindi da gruppi cellulari altamente specializzati e organizzati in organi, apparati, “aree funzionali”, le quali tutte insieme lavorano in modo coordinato e cooperativo, comportandosi non come sistemi chiusi e a sè stanti, bensì come sistemi aperti e complessi, influenzati quindi dall’esterno, dall’ambiente circostante, e che emettono bassissime quantità di energia (Prigogine). I sistemi biologici sono quindi un esempio di disorganizzazioni dissipative, le quali si organizzano in strutture perfettamente organizzate con lo scopo di assicurare alla struttura stessa una vita il più possibile sana (caos deterministico).
Per capire bene questo concetto di sistema aperto, faccio sempre l’esempio di due gemelli omozigoti, i quali hanno stesso DNA, ma l’interazione dell’ambiente, compresi gli stili di vita, e quindi dell’epigenetica sulla genetica, determina in due “soggetti” perfettamente uguali al momento del concepimento, delle differenze notevoli: caratteri, aspetti fisici, malattie, ecc. Si passa quindi dalla genetica riduzionistica, con una visione deterministica e meccanicistica, dove un gene esprime una proteina, a un nuovo paradigma con una visione complessa e al tempo stesso sistemica, dove un genotipo esprime più fenotipi e dove i singoli geni interagiscono tra loro lungo vie che sono organizzate in sistemi complessi e aperti (1).
Il secondo pilastro: l’epigenetica influenza la genetica (2). Cito un altro esempio: la tastiera di un pianoforte, che la paragona alla molecola di DNA, quindi alla genetica, e la mano del pianista, che la paragono all’ambiente esterno, quindi all’epigenetica. È la mano del pianista che decide quale tasto far suonare. In definitiva è l’epigenetica che decide, con una serie di meccanismi epigenetici, come la metilazione del DNA, la modifica degli istoni, l’azione dei microRNA, i segnali bioelettrici e biofotonici, quali gene esprimere o reprimere, decide inoltre l’imprinting genomico e il silenziamento del cromosoma X.
Per capire bene la MCS è necessario affrontare la malattia con una visione olistica e integrata e a supporto di questo ci viene in aiuto una nuova branca della medicina: la “PNEI” dove i vari sistemi, quello immunitario, endocrino, neurologico e psicologico interagiscono tra loro.
Il cervello non deve quindi essere considerato un luogo immunologicamente privilegiato e protetto dalla barriera ematoencefalica, ma secondo gli studi condotti prima da Besedovsky e poi da tanti altri scienziati si è dimostrato che, tra il sistema nervoso e quello immunitario, esiste una comunicazione bidirezionale e che le cellule del sistema immunitario hanno recettori per molti neurotrasmettitori e sono inoltre in grado di produrre sostanze identiche o analoghe a quelle del cervello (3). Sotto la dura madre è presente un network di vasi linfatici che drena il fluido cerebrospinale, il quale, prodotto dai plessi coroidei a livello dei ventricoli cerebrali, circola sotto l’aracnoide nello spazio subaracnoideo. Il fluido cerebrospinale ha una doppia via: elimina gli scarti del metabolismo cerebrale e porta all’interno del cervello molecole e cellule immunitarie. In definitiva lo stress cronico altera il sistema immunitario (4-5), influenza gli ormoni e il metabolismo (7), danneggia il cervello (6) mentre l’infiammazione causa depressione e viceversa (8-9).
Sostanze xenobiotiche e meccanismi eziopatologici
Ma qual è il ruolo dell’ambiente in tutto ciò? In questi ultimi decenni è emerso con forza che la grande quantità di sostanze xenobiotiche che il mondo industriale ha immesso in tutti gli ambiti quindi passando dalla vita produttiva per arrivare a quella sociale e domestica, perturbano i sistemi biologici. Si è capito in modo incontrovertibile che queste sostanze xenobiotiche non hanno solo una azione tossica, ossia di danno diretto a tessuti e organi, ma agiscono in modo sottile e persistente nel tempo alterando una serie di sistemi biologici in particolare quello neuroendocrino e immunitario. Queste sostanze non solo agiscono come Endocrine Distuptors (ED) ossia interferenti endocrini ma alterando i meccanismi epigenetici disregolano i processi fisiologici che sono alla base dell’equilibrio salute-malattia (10).
Per capire la MCS quindi dobbiamo superare il concetto di: “Una causa determina una malattia, ma più cause determinano delle sindromi complessi e sistemiche”.
Infatti come ben descritto nel documento del Consenso Italiano sulla Sensibilità Chimica Multipla (MCS) (11), pubblicato il 23 Maggio 2019 e presentato anche al Ministero della Salute, di cui sono uno degli autori, le sostanze xenobiotiche coinvolte nello scatenamento della sintomatologia (12-13) sono:
1. Solventi organici e composti correlati
2. Insetticidi, pesticidi, erbicidi organofosforici e carbamati
3. Insetticidi organoclorurati
4. Pesticidi piretroidi
5. Idrogeno Solforoso
6. Monossido di Carbonio
7. Mercurio in tutte le sue forme chimiche.
Diversi studi identificano come fattori di rischio per lo sviluppo della MCS anche le muffe e le micotossine (14-15) e prodotti di combustione, fragranze e profumi, solventi organici, solfiti ed altri conservanti, coloranti e agenti aromatizzanti artificiali, residui di pesticidi agricoli, candeggina, ammoniaca ecc (16).
Proprio per la grande variabilità delle sostanze xenobitiche coinvolte nello scatenamento della sintomatologia, i meccanismi eziopatogenetici studiati sono diversi e tra questi si citano quelli più importanti:
1. Meccanismi concernenti il sistema limbico (17-20)
2. Meccanismi immunologici (21-23)
3. Meccanismi biochimici (24-26)
4. Meccanismi neurofisiologici e respiratori (27-28)
5. Meccanismi vascolari (29)
6. Meccanismi psicologici (30-31).
Gli studi (30-31) relativi all’ipotesi sui meccanismi psicologici sono stati oggetti di forte critiche per le carenze metodologiche e per il conflitto di interesse che gli autori hanno. Si ricorda inoltre che tutta la ricerca sulla patogenesi psichiatrica della MCS è stata chiarita da alcuni ricercatori dell’Università John Hopkins, i quali hanno evidenziato l’inefficacia del test di personalità MMP2 (Minnesota Multiphasic Personality Inventory 2) per lo studio della patogenesi di malattie ambientali come la MCS e hanno concluso che la presenza di sintomi psicologici-psichiatrici nei pazienti con MCS è compatibile con le limitazioni imposte dalla malattia, piuttosto che esserne la causa. Inoltre hanno anche specificato che molte sostanze xenobiotiche possono agire sul sistema nervoso centrale causando la sensibilizzazione ad agenti chimici e i sintomi psicologici e psichiatrici (32-33).
Il meccanismo eziopatogenetico maggiormente coinvolto nei pazienti con MCS è quello studiato da Martin Pall (12-13, 38-44). Secondo tale meccanismo una serie di pesticidi e solventi, per lo più VOC, si legano a determinati recettori encefalici alcuni attivandoli e altri inibendoli con il risultato finale di causare una iperstimolazione e una iperattivazione dei recettori NMDA del glutammato con conseguente trasduzione del segnale che porta a:
– attivazione di un ciclo biochimico con disregolazione a livello cerebrale del ciclo dell’ossido nitrico detto anche NO/ONOO;
– aumentata produzione di citochine pro infiammatorie e ridotta produzione di citochine antinfiammatorie
– ridotta produzione di ATP
Questo meccanismo eziopatologico ha trovato un ampio consenso nella comunità scientifica e risulta compatibile con le ipotesi di sensibilizzazione neuronale, proposte da Bell Iris, e dall’infiammazione neurogenica di William Meggs (16-20). Inoltre spiega anche la comorbilità della MCS con altre patologie che sembrano sempre legate allo stesso meccanismo tra cui la Fibriomialgia e Sindrome da Fatica Cronica (38-44).
Infatti si stima che circa 80-90% delle sinapsi cerebrali sono glutammatergiche e che il glutammato è il principale neurotrasmettitore eccitatorio del cervello (45), ma un suo eccesso è anche all’origine di meccanismi di danno neuronale (eccitotossicità) in numero patologie cerebrali acute come ictus e traumi cranici, che croniche, come le patologie neurodegenerative: Alzheimer, Sclerosi Multipla, Parkinson. Il glutammato ha un ruolo centrale anche in diverse patologie della psiche come depressione, psicosi e ansia.
Potrebbe essere sia l’alterazione dei meccanismi di trasduzione dei recettori del glutammato sia eccitotossicità indotta dal neurotrasmettitore del glutammato la causa per cui pazienti con MCS possono avere anche disturbi psicologici caratterizzati prevalentemente proprio da ansia, psicosi e depressione. A supporto di tutto ciò studi recenti hanno anche evidenziato che il sistema immunitario influenza i processi mentali (34) e l’infiammazione che dal sistema immunitario raggiunge il cervello o che viene prodotta dalle cellule immunitarie del cervello, aumenta la sensibilità del cervello ad esperienze di “vita di relazione” e causa comportamenti disfunzionali e stati di sofferenza psichica da cui possono scaturire anche veri e propri disturbi psichiatrici.
Il collegamento tra il cervello e il resto del corpo avviene tramite il Sistema Nervoso Periferico organizzato in sistema somatico che comprende quello sensoriale e motorio e in sistema neurovegetativo, a sua volta organizzato in sistema simpatico, parasimpatico ed enterico detto anche secondo cervello (35). Il sistema nervoso enterico oltre alla classica funzione digestiva svolge un ruolo di controllo dei patogeni ingeriti e dell’equilibrio del microbiota intestinale in stretto collegamento con il sistema endocrino e immunitario (36-37).
So che la prof.ssa Daniela Caccamo, nell’audizione del 20 gennaio 2020, ha presentato l’inquadramento diagnostico della Sensibilità Chimica Multipla entrando nel dettaglio del Consenso Italiano sulla Sensibilità Chimica Multipla. Essendo lei stessa autore di diverse pubblicazioni sui meccanismi biochimici alla base della malattia vi ha mostrato una serie di ricerca che hanno evidenziato che nei pazienti con MCS vi è una alterazione degli enzimi di detossificazione con una ridotta attività prevalentemente della catalasi e glutatione S trasferasi, alterazioni della composizione degli acidi grassi delle membrana cellulare degli eritrociti, la presenza di polimorfisimi di alcuni geni codificanti per enzimi della Fase I e II della detossificazione con una frequenza che in diversi casi è risultata significativa nella corte dei pazienti con MCS rispetto al gruppo di controllo (46-55).
Dati Epidemiologici
Per presentare una legge in favore dei soggetti affetti da Sensibilità Chimica Multipla è necessario prima di tutto analizzare i dati epidemiologici, i quali ci possono dare una idea se classificare la patologia come una malattia rara o non o se identificarla come una nuova patologia.
Studi condotti negli USA da Caress e Steinemann nel 2005 hanno evidenziano un prevalenza di pazienti con MCS del 2,5% nella popolazione nazionale se diagnostica da personale medico, percentuale che sale a 11,2% se self report (auto-diagnosticata) sempre tramite QEESI. Dati leggermente superiori si sono riscontrati negli studi condotti in Atlanta dove la prevalenza dei pazienti con MCS è di 3,1% se diagnostica da personale medico e di 12,6% se autodiagnosticata (56-57).
Secondo gli ultimi studi della Steinemann, condotti negli USA del 2018, a distanza di 13 anni, l’incidenza delle diagnosi di MCS è triplicata. Infatti si calcolano 55 milioni di persone affette dal MCS. Lo studio ha anche rilevato che il 71% dei pazienti presenta anche patologie asmatiche, l’86,2% ha riportato anche reazioni a deodoranti, profumi, fragranze ecc (58). Sempre nel 2018 la Steinemann ha condotto uno studio anche in Australia. È stata rilevata una prevalenza di casi di MCS nella popolazione pari al 6,5% pari a circa 1 milioni di persone di diagnosi di MCS da personale sanitario (59-60).
In Germania è stata rilevata una prevalenza del 9% di casi di MCS se autodiagnostica mentre una stima del 0,5% di MCS se diagnostica da personale medico (61).
Con una forbice di prevalenza che va da 0,5% al 3% in Italia con una popolazione di circa 60 milioni di abitanti ci potrebbero essere dai 300 mila ai 1,8 milioni di abitanti con diagnosi di MCS. Ma quali sono i dati reali? In Italia non è stata condotto al momento nessuno studio epidemiologico. Secondo un censimento condotto da associazioni MCS ma mai registrato, sul territorio nazionale potrebbero esserci circa 16 mila pazienti, ma tale numero non è in linea con gli studi sopra citati.
Nel Centro di Riferimento per la Prevenzione, Diagnosi e Terapia della MCS presente al Policlinico Umberto I della Regione Lazio, nel maggio 2014, erano stati registrati sulla piattaforma regionale 416 pazienti.
Tali dati sono stati elaborati personalmente dal sottoscritto quando svolgevo il tirocinio di Tesi presso il Centro di riferimento Regionale del Lazio per il mio lavoro di tesi.
Secondo l’ultimo rapporto del 2015 emanato dalla Regione Lazio e pubblicato nel Dicembre 2016 vi erano registrati in piattaforma regionale 512 pazienti con MCS pari a 1,88% di tutte le patologie rare, con una crescita esponenziale in 4 anni da circa 20 a 512. Ricordo che il centro era aperto 1-2 giorni a settimana e riuscivamo a fare circa 100 nuove diagnosi all’anno.
Esperienza al Centro di Riferimento MCS della Regione Lazio
Dal 2010 fino al Giugno 2014, ho seguito presso il Centro di Riferimento Regionale del Lazio per la Prevenzione, Diagnosi e Terapia della Sensibilità Chimica Multipla, diretto dal Prof Giuseppe Genovesi, un internato elettivo con lo scopo di effettuare un lavoro di tesi sperimentale sulla MCS, dal titolo “Il ruolo della Genetica ed Epigenetica nella triade interattiva: Sensibilità Chimica Multipla (MCS), Elettrosensibilità (EHS) e Sindrome da Fatica Cronica (CSF)”.
Dal giugno 2014 fino al Novembre 2014, come medico volontario, sono assistente del Prof Giuseppe Genovesi, per supporlo nel lavoro di ricerca, di prevenzione, di diagnosi e di terapia per i pazienti affetti da MCS. Sono qui a portarvi tutta la mia esperienza e conoscenza maturata in tutti questi anni a supporto e sostegno di pazienti di tutta Italia con diagnosi di MCS.
Sono quindi del parere che rispetto a quanto previsto da entrambi i disegni di legge 1202 e 1272 non deve essere realizzato un Centro di Riferimento per ogni Regione e Provincia, perché questo significherebbe un enorme spreco di fondi pubblici e soprattutto una non adeguata uniformità di percorso e inquadramento diagnostico a causa della mancanza di personale medico, infermieristico e sanitario debitamente formato per gestire una sindrome molto complessa dal punto di vista clinico e terapeutico.
È necessario a mio avviso che siano creati diversi centri: dislocati alcuni al nord, altri al sud e altri ancora al centro, realizzati con tutti gli accorgimenti e con i protocolli di accesso ben descritti nelle sezioni-5-6 del Consenso Italiano sulla MCS.
I centri devono avere, sull’esempio dell’Assistenza Integrata alla MCS in Canada (62-63):
– personale altamente qualificato che in questi anni ha avuto modo non solo di visitare ma anche di effettuare ricerca sulla MCS.
– supporto integrato di diversi specialisti per avere un approccio globale ed olistico del paziente al fine di effettuare delle valutazioni specialistiche secondo le linee guida descritte nel Consenso Italiano sulla Sensibilità Chimica Multipla, pubblicato il 29 Maggio 2019, prodotta dal gruppo di studio italiano sulla MCS e sottoscritto da numerosi altri ricercatori e medici italiani e dalle associazioni di pazienti con MCS. Sono quindi necessari le seguenti valutazioni specialistiche all’interno del centro di riferimento:
o Reumatologica
o Allergologica e Immunologica
o Genetica e Nutrizonale
o Neurologica
o ORL e Odontoiatrica
o Endocrinologica
Valutazioni specialistiche che a mio avviso devono essere effettuate nel Centro di riferimento MCS al fine di evitare di spostare il paziente da una parte all’altra dell’Italia.
– Personale infermieristico adeguatamente formato per poter effettuare all’interno del centro stesso fleboterapie e/o altri tipi di terapie necessarie per la cura dei pazienti.
– Un programma di formazione e aggiornamento professionale del personale medico e sanitario in relazione alla MCS.
– Una continua collaborazione con i medici di base presenti su tutto il territorio, al fine di indirizzare loro il paziente con sospetta MCS nel più breve tempo possibile accorciando quindi il tempo per una corretta diagnosi ed evitando lo spreco di fondi pubblici a causa spesso di una cattiva e inappropriata prescrizione di indagini strumentali e di laboratorio.
È necessario a mio avviso continuare a finanziare la ricerca sulla MCS per continuare a conoscere sempre con maggior dettaglio tutti i meccanismi eziopatologici coinvolti in questa malattia al fine di trovare le cure migliori per garantire ai pazienti oltre che il diritto alla salute anche il diritto a ricevere le cure idonei in base al suo quadro clinico e sintomatologico.
Il centro poi deve collaborare con le associazioni dei pazienti MCS e relazionare ogni anno al Ministero della Salute tutte le attività svolte: numero di pazienti visitati e seguiti, le diagnosi effettuate, le terapie somministrate al fine di creare un vero e proprio confronto tra i vari centri di riferimento dislocati sul territorio nazionale.
In diverse Regioni d’Italia sono presenti dei Centri di Riferimento o sono in via di istituzione ulteriori centri di riferimento, ma non si conosce l’operato di tali centri, le terapie erogate, le diagnosi effettuate.
L’unico Centro di riferimento che fino al 2014-2015 ha prodotto gli ultimi e aggiornati studi scientifici riguardo alla MCS è stato quello diretto dal Prof Giuseppe Genovesi, insieme al gruppo di ricercatori dell’università di Tor Vergata. Gli ulteriori studi italiani pubblicati sono stati condotti in questi ultimi anni da ricercatori che non svolgono nessuna attività in nessuno dei centri riferimento per la MCS.
Gli ulteriori centri di Riferimento sparsi nelle varie Regioni d’Italia non hanno prodotto in questi ultimi decenni, quasi nessuna pubblicazione in tema di Sensibilità Chimica Multipla. È inammissibile e uno spreco di fondi pubblici avere dei centri di riferimento che non hanno prodotto nessuna pubblicazione scientifica e in alcuni casi hanno utilizzato anche numerosi fondi pubblici senza pubblicare nessun PDTA.
Il 21 Dicembre 2012 tra il Ministero della Salute e l’Azienda ospedaliera Sant’Andre è stato stipulato un accordo di collaborazione per la realizzazione del Progetto “Applicazione di metodi di diagnosi e cure personalizzate alla Sindrome MCS: sviluppo di un modello per il SSN”. In base a tale accordo sono stati erogati 150.000 di finanziamento con una ben precisa scheda finanziaria che prevedeva anche analisi di funzionalità mitocondriale, addotti sul DNA, analisi quantitativa di espressione delle metallotioneine e analisi di metaboliti e inquinanti.
Tra il Centro di Riferimento Regionale del Policlinico Umberto I per la Prevenzione, Diagnosi e Terapia della MCS e il DIMA dell’Ospedale Sant’Andrea di Roma, era nata una piena collaborazione per effettuare esami genetici per lo studio del polimorfismo degli enzimi di Fase I e II della detossificazione, ossia dei Citocromi P450 e dello stress ossidativo, e infine il metabolismo ossidativo.
Ai pazienti che giungevano al Centro di Riferimento del Policlinico Umberto I, dopo una attenta anamnesi ed esame obbiettivo, dopo aver fatto compilare il questionario QEESI, dopo aver visionato tutte le indagini di laboratorio e quelle strumentali già effettuate (mi sono rimaste impresse scene della maggior parte dei pazienti che arrivava al centro con intere valige di analisi e di indagini strumentali), a completamento del percorso diagnostico, come ben descritto nei dati generali del progetto e scheda finanziaria approvata dall’accordo di collaborazione tra il Ministero della Salute e l’Azienda ospedaliera Sant’Andrea si prescrivevano:
– indagini genetiche da svolgere presso il DIMA, in poche parole si trattava dello studio dei polimorfismi degli enzimi di Fasi I e II della detossificazione (enzimi dello stress ossidativo e citocromi P450);
– addotti sul DNA;
– analisi quantitativa e qualitativa delle metallotioneine;
– analisi della funzionalità mitocondriale
– analisi di marcatori fenotipici di stress ossidativo con doassio di glutatione totale, ridotto e ossidato e attività della SOD, CAT, Glutatione trasferasi, reduttasi e prossidasi.
– Il livello plasmatico della Nagalase.
Inserirò una serie di diapositive che ho presentato il 13 Marzo 2019, al convegno Scientifico sulla Sensibilità Chimica Multipla, svolto nella Sala ISMA, Senato della Repubblica, iniziativa del Sen. Anna Maria Bernini e delle Associazioni Amica, Comitato Oltre la MCs e Associazione CFU Italia.
In tali diapositive ci sono tutti i risultati parziali dei dati di laboratorio prescritti e pubblicati nel mio lavoro di tesi sperimentale.
In questa diapositiva è evidente che pazienti con la Sensibilità Chimica Multipla, rispetto a un gruppo di controllo, presentano polimorfismi degli enzimi dello stress ossidativo che determinano un alterato funzionamento dell’enzima stesso. Questi dati sono in linea con i numerosi studi fin ora pubblicati e pubblicati da ricercatori italiani.
La presenza di un polimorfismo della GSTM1 e GSTT1 nullo determina quindi un deficit di attività della glutatione trasferasi, la quale oltre a inattivare gli agenti cancerogeni, coniuga con il glutatione tutta una serie di sostanze xenobiotiche per renderle meno reattive e quindi più facilmente eliminabili dall’organismo. Un deficit di attività di tale enzima riduce la capacità di coniugazione delle sostanze xenobiotiche ed espone organismo a bio-accumuli in caso anche di piccole esposizioni continue nel tempo.
Anche la presenza di un polimorfismo GSTP1 eteroziogte o omozigote mutato determina un deficit di attività della glutatione trasferasi. Mentre nella forma eterozigotevi è un allele normale, nell’omozigote mutato entrambe le forme alleliche sono alterate per cui aumenta il deficit dell’attività enzimatica.
La presenza di un polimorfismo SOD eterozigote o omozigote mutato determina un deficit di attività della Super Ossido Dismutasi 2. La SOD 2 si trova nel mitocondrio e dismuta il super ossido trasformando in acqua ossigenata e O2 e viceversa. Un deficit della SOD2 mitocondriale espone quindi il mitocondrio di una cellula, a maggiori danni ossidativi con possibile alterazione della fosforilazione ossidativa e alterata produzione anche di ATP, il carburante della cellula. Abbiamo constato che nei pazienti con diagnosi di sindrome da affaticamento cronico è mutato con una percentuale statisticamente significativa rispetto alla popolazione normale. Questo potrebbe spiegare il perché pazienti con tale patologia lamento spesso sintomi di astenia, affatticamento, rapido esaurimento delle energie, deficit di forma.
Anche la presenza di un polimorfismo GSTP1 eteroziogte o omozigote mutato determina un deficit di attività della glutatione trasferasi. Mentre nella forma eterozigotevi è un allele normale, nell’omozigote mutato entrambe le forme alleliche sono alterate per cui aumenta il deficit dell’attività enzimatica.
La presenza di un polimorfismo SOD eterozigote o omozigote mutato determina un deficit di attività della Super Ossido Dismutasi 2. La SOD 2 si trova nel mitocondrio e dismuta il super ossido trasformando in acqua ossigenata e O2 e viceversa. Un deficit della SOD2 mitocondriale espone quindi il mitocondrio di una cellula, a maggiori danni ossidativi con possibile alterazione della fosforilazione ossidativa e alterata produzione anche di ATP, il carburante della cellula. Abbiamo constato che nei pazienti con diagnosi di sindrome da affaticamento cronico è mutato con una percentuale statisticamente significativa rispetto alla popolazione normale. Questo potrebbe spiegare il perché pazienti con tale patologia lamento spesso sintomi di astenia, affatticamento, rapido esaurimento delle energie, deficit di forma.
Si è constato che nei pazienti con MCS, seguiti sempre nel centro di Riferimento regionale del Policlinico Umberto I, vi è un aumento statisticamente dei polimorfismi eterozigoti e omozigoti mutati PON1 A585G e C108T rispetto alla popolazione normale. La paraoxonasi oltre a prevenire la perossidazione delle LDL e contrastare quindi il processo aterosclerotico, studi hanno evidenziato un ruolo importante proprio nella detossificazione degli insetticidi organi fosfati (64-65). Un deficit di attività di tale enzima potrebbe essere anche la causa del bio-accumulo di insetticidi, erbicidi e pesticidi nei pazienti con MCS, come evidenziato dagli esami sugli addotti del DNA e dagli esami della sensibilità linfocitaria a tali composti. Ritornerò su questo argomento successivamente.
Anche le frequenze dei polimorfismi dei geni codificanti i citocromi P450, le principali proteine coinvolte nel metabolismo dei farmaci e sostanze xenobiotiche, evidenziano alterazioni statisticamente significative rispetto alla popolazione normale soprattutto per i polimorfismi dei CYP2D6 e 2C19. I CYP2D6 e 2C19 sono i principali citocromi che metabolizzano i farmaci antidepressivi, ansiolitici, antipsicotici. Una presenza di un polimorfismo metabolizzatore rapido o lento o intermedio nei pazienti con MCS oltre a causare una alterata metabolizzazione delle sostanze xenobiotiche, determina nei pazienti con MCS un aumento delle reazioni avverse e inefficacia farmacologica in caso di utilizzato di farmaci sopra citati. Ai pazienti con MCS spesso vengono prescritti proprio farmaci ansiolitici e antidepressivi come trattamento della patologia, in molti casi con conseguente possibile aggravamento del quadro clinico e sintomatologico se tali farmaci non vengono dosati in base alle caratteristiche individuali del paziente. È un approccio del tutto sbagliato: spesso i pazienti descrivono al proprio medico un aggravamento del quadro clinico e sintomatologico e non vengono compresi, ma questa è una delle possibili spiegazioni.
Un esame di laboratorio molto importante che ha dato un quadro complesso della situazione tossicologica nei pazienti con MCS è il test degli addotti sul DNA dei leucociti. In genetica molecolare un addotto sul DNA non è altro che la presenza di una sostanza xenobiotica legata covalentemente alle basi del DNA. Molti sono gli studi che legano la presenza di addotti cancerogeni. Gli addotti al DNA sono utilizzati come marcatori di esposizione in esperimenti scientifici per identificare e quantizzare l’esposizione a determinate sostanze cancerogene (66). Quando una sostanza xenobiotica si lega covalentemente al DNA ne impedisce la corretta e completa trascrizione e replicazione. Questo potrebbe essere l’inizio di una mutazione, o mutagenesi, e senza una adeguata riparazione del DNA potrebbe essere l’inizio della cancerogenesi.
Dai risultati dei test condotti su pazienti con MCS si è evidenziato che i geni prevalentemente addotti sono quelli che svolgono un ruolo importante per la trascrizione di enzimi dello stress ossidativo. La presenza di un addotto su tale gene ne impedisce di conseguenza la corretta e completa trascrizione, per cui vi è una ridotta espressione delle proteina e un deficit ulteriore nelle fasi di detossificazione cellulare. In alcuni casi sono stati addotti anche geni importanti come la proteina p%3 che svolge un ruolo importante nella cancerogenesi. In totale su 181 test sono stati identificati 91 geni addotti, ma contemporaneamente si è evidenziata anche la presenza di addotti diffusi su tutta la sequenza del DNA.
Queste indagini di laboratorio inoltre hanno permesso di identificare le sostanze a cui i pazienti con MCS sono stati esposti, hanno inalato o ingerito. Su 181 test sono state ritrovate 72 differenti tipi di sostanze addotte prevalentemente pesticidi, erbicidi e insetticidi, solventi e metalli pesanti.
L’analisi di tali risultati ci permette di fare un’altra osservazione scientifica molto importante. Abbiamo detto che uno dei meccanismi eziopatogenetici della MCS, secondo Pall M, è l’iperattivazione dei recettori NMDA e il circolo vizioso NO/ONOO che si determinano in seguito all’esposizione a specifiche sostanze xenobitiche come pesticidi, erbicidi, insetticidi e solventi. La presenza di tali sostanze sugli addotti sul DNA dei leucociti è una possibile riprova scientifica che tale meccanismo eziopatologico citato da Pall potrebbe essere la vera causa di sensibilizzazione e che il quadro clinico e sintomatologico descritto da pazienti con MCS che si manifesta in seguito a esposizione a determinati VOC e sostanze xenobiotiche sono effetti fisici e biochimici e non disturbi psicosomatici.
Si ringrazia il Dott. Cormano per aver concesso il permesso di pubblicazione del suo discorso.
