Iris R. Bell (abcg), Carol M. Baldwin (bdeg), Mercedes Fernandez (bg), Gary E:R: Schwarz (abdf)
Toxicology and Industrial Health (1999) 15,295-304
1999 Stockton Press All rights receved 0748-2337/99/S12.00
http://www.stockton-press.co.uk
Pubblicato con il permesso dell’Organizzazione CIIN – www.ciin.org
Traduzione dall’inglese della dott. ssa Anna Cesaretti
a. Dipartimento di psichiatria, Università dell’Arizona, Tucson, Arizona
b. Dipartimento di psicologia, Università dell’Arizona, Tucson, Arizona
c. Dipartimento di medicina della famiglia e della comunità, Università dell’Arizona, Tucson, Arizona
d. Dipartimento di medicina, Università dell’Arizona, Tucson, Arizona
Questo articolo riassume la teoria e le prove per un modello di sensibilizzazione neurale di iperreattività a bassi livelli di esposizioni chimiche nella Sensibilità Chimica Multipla (MCS). La MCS è una condizione cronica polisintomatica in cui i pazienti riferiscono di ammalarsi per bassi livelli di varie esposizioni chimiche, strutturalmente non connesse (intolleranza chimica).
La sensibilizzazione neurale è la progressiva amplificazione in un individuo della risposta ad esposizioni ripetute e intermittenti ad uno stimolo. Farmaci, sostanze chimiche, mediatori endogeni e fattori di stress esogeni possono tutti dare inizio alla sensibilizzazione e possono produrre sensibilizzazioni incrociate fra diverse categorie di stimoli. Le caratteristiche della sensibilizzazione coincidono con buona parte della fenomenologia clinica della MCS.
Studi sugli animali hanno dimostrato la sensibilizzazione a toluene, formaldeide e a certi pesticidi, così come sensibilizzazioni incrociate, ad es. a formaldeide e a cocaina. Studi umani controllati in persone con intolleranza chimica auto-riferita hanno dimostrato in laboratorio una aumentata sensibilità a fattori non specifici e a specifiche esposizioni chimiche. Utili misurazioni dei risultati consistono in elettroencefalografia a spettro, pressione sanguigna, frequenza cardiaca e livelli ematici delle beta-endorfine. I risultati coinvolgono parzialmente la via mesolimbica dopaminergica e le strutture limbiche.
La convergenza delle prove indica che persone con la MCS o con l’intolleranza a bassi livelli di sostanze chimiche possono condividere alcune caratteristiche presenti in individui geneticamente vulnerabili all’abuso di droghe:
(a) familiarità a problemi di alcool o di droghe; (b) aumentata sensibilizzazione delle variabili del sistema nervoso autonomo in laboratorio; (c) aumento del tasso di attività alfa-elettroencefalografica a riposo e in seguito a condizioni di provocazione ripetuta. La sensibilizzazione è altresì compatibile con altri modelli per la MCS. Il modello di sensibilizzazione neurale fornisce una direzione per successive ricerche sistematiche su umani e su animali sulla base fisiologica della MCS e della intolleranza chimica.
Parole Chiave: sistema nervoso autonomo, intolleranze chimiche, elettroencefalografia, sistema limbico, mesolimbico, sensibilità chimica multipla, sensibilizzazione neurale, abuso di sostanze.
Introduzione
La MCS e le condizioni connesse
Lo scopo di questo articolo è quello di fornire una rassegna e un riassunto aggiornato sull’evidenza empirica per il modello di sensibilizzazione neurale nella Sensibilità Chimica Multipla (MCS) (Bell, 1994a, 1992, 1997a, 1997b, 1997c, 1997d). La MCS è una condizione controversa, cronica, polisintomatica in cui il paziente riferisce di ammalarsi per l’esposizione a bassi livelli di molte e diverse sostanze chimiche, farmaci, alimenti e altri stimoli esogeni (Miller, 1994, 1996, 1997; Miller e Mitzel, 1995; Ashford e Miller, 1998). Studi epidemiologici indicano che il 4-6% della popolazione potrebbe avere una diagnosi di MCS (Meggs e altri, 1996; Bell e altri, 1998a; Kreutzer e altri, 1998). Nella sua forma estrema, la MCS, che comporta gravi sintomi quotidiani multisistemici causati da una vasta serie di esposizioni chimiche, è per molti pazienti professionalmente e socialmente disabilitante. Studi clinici mostrano che gli individui affetti sono prevalentemente donne bianche, di età media, con livello di istruzione superiore alla media (Ashford e Miller, 1998).
Diverse altre popolazioni cliniche controverse, come la Sindrome da Fatica Cronica, la fibromialgia, la Sindrome della Guerra del Golfo e i lavoratori esposti a solventi, riferiscono percentuali elevate del sintomo chiave della MCS, cioè l’intolleranza agli odori chimici (Morrow e altri, 1990; Buchwald e Garrity, 1994; Slotkoff e altri, 1997; Bell e altri, 1998b). La intolleranza chimica comporta una reazione negativa ad un odore e sintomi multipli, non specifici, senza precise relazioni con le proprietà tossicologiche di ogni particolare sostanza chimica (Ryan e altri, 1988; Szarek e altri, 1997). Una percentuale dal 15 al 30% della popolazione complessiva, variabile in relazione alla formulazione delle domande nell’indagine, riferisce di avere una intolleranza chimica almeno ad un grado medio (Bell e altri, 1996a; Meggs e altri, 1996; Kreutzer e altri, 1998). La Tavola 1 elenca le patologie psichiatriche concomitanti (Black e altri, 1990; Simon e altri, 1990, 1993; Fielder e altri, 1996) e la Tavola 2a elenca le patologie mediche concomitanti più comuni osservate nei pazienti con MCS e in campioni di comunità con elevata intolleranza chimica.
La Tavola 2b elenca le familiarità che ricorrono con maggiore frequenza nelle famiglie di persone con MCS e/o intolleranza chimica (Bell e altri, 1995a, 1995b, 1998c; Baldwin e Bell, 1998). La ricerca di caratteristiche comuni nei possibili meccanismi tra queste condizioni e la MCS o l’intolleranza chimica potrebbe guidare la ricerca in questo campo, condotta su ipotesi. Per esempio, l’abuso di sostanze può comportare una sensibilizzazione neurale (Robinson e Berridge, 1993); le malattie cardiache, le riniti e il diabete, fattori che portano potenzialmente disfunzioni del sistema nervoso autonomo e fattori connessi con i mediatori dell’infiammazione nelle rispettive eziologie.
Tavola 1
Patologie psichiatriche concomitanti e/o storie precedenti riferite con percentuali più elevate in pazienti con MCS e con intolleranza chimica comparate con gruppi di controllo (si veda Bell, 1994a per la rassegna)
depressione
ansia (disturbo da panico)
disturbi somatoformi, compresi i disturbi di somatizzazione
distonia post traumatica atipica
uso e abuso di sostanze limitate
Tavola 2
a. Patologie mediche concomitanti e/o storie precedenti riferite con percentuali più elevate in pazienti con MCS e con intolleranza chimica comparate con gruppi di controllo (si veda Bell e altri, 1994, 1995a, 1996a).
cisti ovariche e al seno
disturbi mestruali, compresa dismenorrea e sindrome premestruale (disturbo disforico della fase luteale tarda)
emicrania
sindrome dell’intestino irritabile
intolleranze alimentari
sinusite
rinite
b. Familiarità riferite con percentuali più elevate in pazienti con MCS e con intolleranza chimica comparate con gruppi di controllo (si vedano Baldwin e Bell, 1998; Bell e altri, 1995a, 1995b, 1995c).
abuso di sostanze
malattie cardiache
diabete mellito
rinite/allergie
asma
Il modello della sensibilizzazione neurale
Le ipotesi prevalenti avanzate per il possibile meccanismo della MCS investono una vasta serie di possibilità, che comprendono irritazione del trigemino e disfunzione non specifica del sistema immunitario, disturbi metabolici, eziologie psicogene e processi neurobiologici (Fiedler e Kipen, 1997; Sullivan e altri, 1998). L’argomento del presente articolo è il modello di sensibilizzazione neurale, un meccanismo neurobiologico (Bell, 1994a; Bell e altri, 1992, 1998a). In primo luogo delineeremo il modello, riassumeremo l’evidenza che lo convalida, e in seguito indicheremo i possibili modi in cui esso potrebbe interfacciarsi con gli altri meccanismi proposti per la MCS. In considerazione dell’evidenza emergente per i sottotipi di MCS, ognuno con un meccanismo sottostante potenzialmente diverso, la sensibilizzazione neurale è proposta come un meccanismo potenziale per l’iperreattività ad esposizioni chimiche a basse dosi in molti, ma non tutti, i casi di MCS.
La sensibilizzazione neurale è una forma di amplificazione a base neurale, non immunologica, della reazione interna all’individuo (Antelman, 1994). La sensibilizzazione comporta l’incremento progressivo dell’ampiezza della reazione ad esposizioni ripetute, intermittenti ad uno stimolo inizialmente nuovo. Gli stimoli possono essere costituiti da varie droghe (soprattutto stimolanti o etanolo), stress fisici o psicologici, mediatori endogeni (cioè interleuchina-2, antagonisti della sostanza P), o sostanze chimiche ambientali (cioè toluene, formaldeide, lindane, menta piperita) (Antelman, 1988, 1994; Denicoff e altri, 1989; Kalivas e altri, 1993; Von Euler e altri, 1994; Kay, 1996; Sorg e altri, 1996, 1998; Bell e altri, 1998a). Gli studi umani e animali indicano che la sensibilizzazione può colpire l’attività di locomozione e altri comportamenti, le funzioni autonome, i neurotrasmettitori, gli ormoni e persino le risposte dei mediatori immunologici e infiammatori (Antelman, 1988, 1994). Una caratteristica fondamentale della sensibilizzazione è un processo a due fasi: (1) inizio – in cui un’intensa singola esposizione o esposizioni moderate ripetute ad uno stimolo inducono un aumento persistente della futura capacità di reazione dell’individuo; (2) provocazione – in cui lo stesso stimolo, o uno stimolo che produce sensibilizzazione incrociata, attiva la risposta amplificata (Kalivas e altri, 1993; Sorg e altri, 1994). Significativamente, alla prima esposizione e più tardi a riposo, senza successive esposizioni, sia gli individui che si sensibilizzano sia quelli che non si sensibilizzano mostrano lo stesso livello di reazione. E’ possibile scoprire la presenza della sensibilizzazione solo fermando lo stimolo iniziale, aspettando almeno qualche giorno e poi reintroducendo lo stimolo o uno stimolo che produca sensibilizzazione incrociata.
Contemporaneamente Ashfor e Miller (1998) proposero in modo originale che la MCS comportasse un simile processo a due fasi. Cioè, per la MCS sostennero che solo alcune categorie di sostanze chimiche ambientali attivino tipicamente l’inizio del deterioramento della salute di una persona, facendole ammalare di MCS. Le sostanze chimiche che causano la malattia potrebbero comprendere agenti come i pesticidi o i solventi a livelli alti o moderatamente alti. Le sostanze chimiche che scatenano i sintomi potrebbero comprendere una gamma molto vasta di sostanze chimiche tra loro non correlate a livelli più bassi, cioè prodotti profumati, prodotti per le pulizie, gas di scarico di autoveicoli, stampe, catrame, acqua clorata e gas naturale. Un’altra osservazione clinica nella MCS, il “mascheramento” e lo “smascheramento” della sensibilità chimica, potrebbe avere un rimarcabile parallelo con la natura bifasica della sensibilizzazione. Si discute che i pazienti con MCS non mostrino in modo attendibile reazioni chimiche avverse durante i test con esposizione chimica, a causa del “rumore di fondo” prodotto da molte altre esposizioni che provocano reazioni incrociate, in un’atmosfera che maschera il segnale provocato dalla sostanza usata nel test.
Di conseguenza, lo scopo di una delle maggiori procedure diagnostiche è quello di eliminare ogni possibile esposizione mascherante, smascherandole, ospedalizzando il paziente per 4-7 giorni in un reparto ad atmosfera controllata, in cui i livelli di sostanze volatili e di altre sostanze sospette siano molto più bassi di quelli presenti nell’aria di un interno tipico. Si riferisce che i test di provocazione in una unità ad atmosfera controllata, fatti dopo un periodo di smascheramento, provochino pesanti reazioni avverse. Allo stesso modo, come precedentemente rilevato, gli studi animali non possono dimostrare la presenza di una reazione sensibilizzata (amplificata) ad una droga finché l’esposizione iniziale non sia stata interrotta almeno per alcuni giorni. Così le caratteristiche della sensibilizzazione si sovrappongono almeno ad alcuni dei principali aspetti clinici della MCS. La sensibilizzazione coinvolge molti neurotrasmettitori, in particolare la dopamina nella via mesolimbica (Kalivas e Stewart, 1991; Sorg e altri, 1994). Il processo è una forma di apprendimento fisiologico e di memoria, parzialmente bloccato da inibitori della sintesi delle proteine e da antagonisti degli aminoacidi eccitatori. Studi animali dimostrano che la sensibilizzazione è diversa dall’assuefazione e dal condizionamento classico (Stewart e Venzina, 1991), ma gli ultimi due processi possono entrambi modificare l’espressione della sensibilizzazione a certe condizioni (Bell e altri, 1997a).
I fattori soggettivi che aumentano la vulnerabilità alla sensibilizzazione comprendono la predisposizione genetica, il genere femminile, la iperreattività alla novità, la predilezione per il saccarosio e l’asimmetria laterale volgente a sinistra alla dose del test (Bell e altri, 1995b). I fattori ambientali che aumentano la vulnerabilità alla sensibilizzazione sono molteplici e vanno dallo stress prenatale subito dalla madre, a una condizione dell’infanzia isolata piuttosto che integrata (Bardo e altri, 1995; Henry e altri, 1995). Anche l’esaurimento della dopamina della corteccia prefrontale causato da fattori di stress o da farmaci favorirà la sensibilizzazione mesolimbica (Bell e altri, 1998a). In psichiatria la sensibilizzazione è un modello generale per l’abuso di sostanze prolungato, la depressione ricorrente, il disturbo bipolare, il disturbo da panico, la distonia postraumatica, la bulimia e il disturbo da somatizzazione (Antelman, 1998; Post, 1992; Bell, 1994a, 1994b; Ursin, 1997).
L’eccitamento limbico come sottotipo di sensibilizzazione
Un tipo speciale di sensibilizzazione neurale permanente è l’eccitamento limbico. Classicamente l’eccitamento è un processo nel quale stimolazioni elettriche ripetute quotidianamente di alcune regioni del cervello, cioè il bulbo olfattivo o l’amigdala, a livelli che inizialmente non producono cambiamenti significativi in un animale, alla fine provocano intensi attacchi tonico-clonici con anormalità neurali post-scarico accompagnatorie. Un certo numero di agenti chimici ambientali (Gilbert, 1995) e di mediatori endogeni, inclusi l’ormone rilasciante corticotropina e gli oppioidi, possono potenziare l’eccitamento elettrico o avviare l’eccitamento chimico.
L’eccitamento limbico è un modello animale per l’epilessia del lobo temporale (TLE). Le manifestazioni di tale epilessia comprendono la disgregazione delle funzioni comportamentali e fisiologiche che sono regolate dal sistema limbico (Mesulam, 1985). Queste comprendono disturbi olfattivi e altri disturbi della percezione (cioè aure olfattive, distorsioni visive di dimensione o distanza, spersonalizzazione, derealizzazione); anomalie del sistema autonomo (cioè accelerazione della frequenza cardiaca) e sensazioni fisiche (cioè sofferenza epigastrica); cisti ovariche nelle donne (ritenute secondarie alla sregolazione dell’emissione dell’ormone ipotalamico riproduttivo) (Herzog e altri, 1984), e vari disordini neuropsichiatrici (cioè paura o attacchi di rabbia, depressione, psicosi). I meccanismi neurochimici e neurofisiologici dell’eccitamento sono complessi, ma in parte coinvolgono gli aminoacidi eccitatori. Il trattamento richiede alcuni tipi di farmaci anticonvulsivi che riducono l’irritabilità del sistema nervoso centrale (SNC) e alzano la soglia convulsiva, cioè valproate, carbamazepine o gabapentin.
L’evidenza connessa ai modelli di sensibilizzazione in MCS e nell’intolleranza chimica
Caratteristiche descrittive
Una delle ipotesi principali che derivano dal modello di sensibilizzazione è che le persone con intolleranza chimica presenterebbero prove di una maggiore vulnerabilità alla sensibilizzazione di quanta ne avrebbero i controlli senza intolleranza chimica. Coerentemente con quest’ipotesi, studi sull’intolleranza chimica sulla popolazione hanno dimostrato tassi più elevati di fattori di differenza individuale associati con sensibilità aumentata (genetica – aumentata familiarità di abuso di sostanze; genere femminile – più donne; iperreattività alle novità – tratti di timidezza aumentati nella intolleranza chimica nella popolazione generale, ma non nella MCS; predilezione per il saccarosio – valori più elevati al test di assuefazione ai carboidrati; asimmetria laterale – aumento del mancinismo [in vasti campioni]) (Bell e altri, 1995b, 1996a, 1998c). Numerosi studi indicano, in particolare, una componente genetica marcata nella vulnerabilità all’alcolismo, con una ereditarietà di circa il 50% (Ferguson e Goldberg, 1997). Studi epidemiologici sulle adozioni hanno evidenziato che le figlie di maschi alcolisti gravi (tipo II di alcolismo- Cloniger, 1987) presentano tassi più elevati di disturbi di somatizzazione con sintomi fisici disabilitanti, ma non alcolismo (Sigvardsson e altri, 1984). Indagini compiute in passato mostrano tassi più elevati di disturbi di somatizzazione nella MCS e punteggi elevati di somatizzazione nella intolleranza chimica nella Tabella di controllo dei sintomi 90 (riveduta) (SCL-90-R [Symptom Checklist 90 revised] (Black e altri, 1990; Simon e altri, 1990, 1993; Bell e altri, 1995a, 1995b, 1996a; Fiedler e altri, 1996). Se l’intolleranza chimica avesse un legame genetico con l’alcolismo familiare, un sottogruppo di pazienti MCS e/o di persone con intolleranza chimica, soprattutto quelli con sintomatologia somatica estensiva, potrebbe avere una maggiore familiarità paterna per l’alcolismo. Coerentemente con questa previsione, i pazienti MCS, secondo la definizione del Punteggio Kipen per la sensibilità chimica [Kipen Chemical Sensitivity Score] ≤23 (Kipen e altri, 1995) e con una storia di specifica esposizione chimica come fattore scatenante della malattia (Fiedker e altri, 1996), riferivano un numero significativamente maggiore di problemi di alcolismo paterno rispetto al normale (46% contro 7%-Bell e altri, in corso di pubblicazione).
Risultati elettrofisiologici e del sistema nervoso autonomo
Un correlato neurofisiologico in donne e uomini non alcolisti con familiarità positive di alcolismo è l’aumento dell’attività alfa-elettroencefalografica (EEG) a riposo (Ehlers e Schuckit, 1991; Ehlers e altri, 1996). Segnatamente, l’ingestione di alcool (Ehlers e Schuckit, 1988) o l’inalazione di m-xylene (Seppalainen e altri, 1991) possono aumentare persino in modo acuto le alfa dell’elettroencefalogramma. Studi su animali che non avevano conosciuto droghe indicano che, mentre la somministrazione iniziale del farmaco stimolante può indurre una diminuzione dei livelli alfa, esposizioni ripetute portano alla sensibilizzazione, di nuovo con l’aumento delle alfa dell’ elettroencefalogramma, collegato con i recettori della dopamina (Ferger e altri 1996). Data l’elevata ereditarietà dei modelli di elettroencefalogramma (Boomsma e altri 1997), questi dati, insieme con il probabile legame con l’alcolismo familiare, indicherebbero che le persone chimicamente sensibili possono mostrare livelli alfa-aumentati quando vengono sensibilizzate.
Come anticipato, abbiamo un risultato ripetuto dell’aumento assoluto dell’attività alfa a riposo in persone con intolleranza chimica reclutate in comunità, rispetto a soggetti sani (Bell e altri 1998c; Fernandez, 1998). I soggetti con intolleranza chimica hanno anche una maggiore attività alfa basale rispetto ai depressi senza intolleranza chimica (Bell e altri 1998c) o alle donne senza intolleranza chimica che hanno subito abusi sessuali (Fernandez, 1998). Inoltre Fernandez (1998 e in questo volume) ha mostrato una sensibilizzazione addizionale delle onde alfa a specifiche esposizioni chimiche, rispetto a casi sani. Inoltre, i lavoratori che hanno un’esposizione occupazionale nota a solventi riferiscono una percentuale all’incirca del 60% di intolleranza chimica (Morrow e altri 1990). I lavoratori esposti ai solventi esibiscono a riposo una maggiore attività della sintesi della dopamina nelle mappe cerebrali del Sistema Nervoso Centrale (Edling e altri 1997) e un aumento dell’attività alfa-elettroencefalografica dopo il lavoro (Muttray e altri 1995). Cosi, i dati delle caratteristiche ereditarie neurofisiologiche e della MCS/ intolleranza chimica sono coerenti con il modello di sensibilizzazione.
I dati cardiovascolari offrono una prova aggiuntiva, ancorché indiretta, al legame genetico tra alcolismo familiare e alcuni tipi di sensibilità chimiche. La prole del maschio alcolista manifesta un’accresciuta reattività autonoma a stimoli avversi o nuovi (Harden e Pihl, 1995) e sensibilizza le reazioni autonome a ingestioni ripetute di alcool in laboratorio (Newlin e Thomson, 1991). Gli stupefacenti possono allo stesso modo sensibilizzare le reazioni cardiovascolari degli animali (Yoshida e altri 1993). Parallelamente Bell e altri hanno mostrato la sensibilizzazione della frequenza cardiaca, della pressione sanguigna diastolica, delle beta-endorfine del plasma (oppioidi che regolano il tono cardiovascolare nel CNS) in gruppi di soggetti con intolleranza chimica a riposo e/o nel corso di studi che comportavano esposizioni ad alimenti o a sostanze chimiche (Bell e altri 1996b, 1997b, 1998e). Anche i lavoratori esposti a solventi mostrano sensibilizzazione della frequenza cardiaca o incapacità di abituarsi agli stress cognitivi (Morrow e Steinhauer, 1995). L’iperreattività cardiovascolare allo stress è un fattore di rischio per future malattie cardiache (Harden e Phil, 1995); in una indagine basata sull’universo statistico Baldwin e Bell (1998) trovarono percentuali più elevate di familiarità per malattie cardiache nei soggetti con intolleranza chimica rispetto a soggetti sani.
Riassumendo, è possibile che un sottogruppo di pazienti con MCS o con intolleranza chimica abbiano una vulnerabilità ereditaria alla sensibilizzazione chimica che si manifesta come intolleranza chimica piuttosto che come dipendenza chimica (si veda anche Miller, 1994). Oltre a ciò, le sostanze chimiche ambientali e l’abuso di droghe possono produrre sensibilizzazioni incrociate. Sorg e altri (1996, 1998) hanno dimostrato su animali che la formaldeide in dose elevata o bassa può dare inizio a una sensibilizzazione che poi la cocaina provocherà.
Stress e sostanze chimiche come fattori che danno inizio alla sensibilizzazione
Nello stesso modo, se l’alcolismo familiare è un fattore predisponente per la MCS e per l’intolleranza chimica, la sensibilizzazione all’ambiente psicosociale può anche avere un ruolo nello sviluppo e nella manifestazione successiva della malattia. Bell ed altri (1994, 1995a) trovarono gradi più elevati di stress nella vita precedente di donne affette da MCS e nei soggetti con intolleranza chimica rispetto ai controlli senza intolleranza chimica. Studi differenti hanno anche riportato molti racconti di precedenti abusi sessuali e di altro tipo nella MCS e nella intolleranza chimica (Staundenmayer e altri 1993a; Bell e altri 1998d). Le donne con intolleranza chimica valutano la relazione con i loro padri più distante delle donne depresse o di quelle normali senza intolleranza chimica (Bell e altri 1998e).
Negli animali lo stress psicologico o fisico può dare inizio alla sensibilizzazione che più tardi agenti farmacologici provocheranno (Antelman, 1988, 1994; Antelman e altri 1980, 1992; Sorg e Prasad, 1997). Inoltre, le donne con un passato di abusi hanno la funzione neuroendocrina costantemente alterata (Lemieux e Coe, 1995). Così, individui che hanno sia la vulnerabilità genetica (cioè genitori alcolisti), sia lo stress psicosociale (cioè precedenti abusi da parte del padre o di altri), che potrebbero dare inizio alla sensibilizzazione, potrebbero essere coloro in cui le esposizioni successive a sostanze chimiche, droghe, alimenti e stress provocherebbero reazioni di sensibilizzazione incrociata (amplificate). Queste persone sarebbero, tra le persone chimicamente sensibili, anche quelle più soggette ad un tasso più elevato di concomitanti disturbi psichiatrici. Le percentuali di abusi precedenti riferiti sono elevate nei pazienti psichiatrici rispetto alla popolazione comune (Morrison, 1989: Teicher e altri 1993). Studi epidemiologici indicano un rischio marcatamente più elevato di disturbi psichiatrici in persone con problemi di assuefazione e di problemi di assuefazione in persone con diagnosi psichiatriche (Regier e altri 1990). Analogamente, la psicopatologia dovrebbe essere più elevata in persone con problemi di intolleranza chimica e questa dovrebbe essere elevata nella popolazione psichiatrica. I dati precedenti sono coerenti con la prima ipotesi (Black e altri 1990; Simon e altri 1990, 1993; Fiedler e altri 1996), ma nessuna ricerca ha valutato la seconda possibilità. Quest’argomento potrebbe applicarsi solo ad una parte della popolazione chimicamente sensibile. In altre persone la vulnerabilità genetica potrebbe aumentare la suscettibilità alla sensibilizzazione, ma occorrerebbe un’esposizione chimica tossica per dare inizio alla MCS o all’intolleranza chimica, con successive provocazioni da parte di esposizioni ad agenti chimici, droghe, alimenti e/o stress. Come nella genetica dell’alcolismo, ricerche epidemiologiche sulla MCS richiederebbero studi su gemelli, fratellastri e adozioni per distinguere i rispettivi contributi della genetica, della biologia specifica di genere, dell’ambiente psicosociale e dell’ambiente chimico alle condizioni cliniche di sottogruppi differenti.
Evidenza dell’eccitamento Limbico
L’evidenza della componente dell’eccitamento limbico nella MCS o nella intolleranza chimica esiste, ma è, in questo momento, meno vasta. Vari ricercatori hanno mostrato, per esempio, che certi pesticidi ed altri agenti chimici facilitano l’eccitamento elettrico o inducono l’eccitamento chimico del sistema limbico negli animali (per es.: Gilbert, 1995; Kay, 1996). Vari studi umani hanno trovato valori più elevati nella Tabella di controllo dei sintomi McLean (MLSC [McLean Limbic Symptom Checklist]) in persone con intolleranza chimica rispetto ai controlli normali (Bell e altri 1995b, 1998c). Il MLSC è un questionario autorepertato i cui 33 argomenti derivano da sintomi comportamentali, sensoriali, somatici e mnemonici di pazienti con epilessia del lobo temporale (Teicher e altri 1993). I pazienti con MCS riportano valori più elevati nel sintomo della derealizzazione (Miller e Mitzel, 1995) e un maggior numero di passate cisti ovariche (Bell e altri 1995a), risultati simili a quelli delle donne con epilessia del lobo temporale (Herzog e altri 1984; Mesulam, 1985). Tuttavia nessuno studio epidemiologico ha riscontrato un aumento dell’incidenza della intolleranza chimica in pazienti con epilessia del lobo temporale o della epilessia del lobo temporale nei pazienti con MCS.
Alcuni pazienti con attacchi di panico riferiscono sintomi simili alla epilessia del lobo temporale (Locatelli e altri 1993). Studi descrittivi recenti indicano che un sottogruppo di pazienti con MCS potrebbe avere una diagnosi di patologia concomitante nel disturbo da panico (Black e altri 1990; Simon e altri 1990; Brinkley e Kutcher, 1997). Una indagine elettroencefalografica su pazienti con attacchi di panico, che non avevano subito uno screening per la MCS o l’intolleranza chimica, ha dimostrato che un forte odore provocava un’aumentata attività delta-elettroencefalografica solo in coloro che riferivano anche derealizzazione o depersonalizzazione, cioè i sintomi epilessia del lobo temporale -simili a disfunzioni del sistema limbico-, ma non in pazienti senza sintomi del sistema limbico (Locatelli e altri 1993). Bell ed altri (1990) hanno mostrato che l’odore di muschio galaxolide dà inizio alla sensibilizzazione delta-elettroencefalografica in un sottogruppo di soggetti con intolleranza chimica che non avevano compiuto cambiamenti nello stile di vita per la sensibilità chimica. In particolare, il biossido di carbonio (CO2), un indicatore della cattiva qualità dell’aria all’interno degli edifici (Bourbeau e altri 1997; Yang e altri 1997), può provocare attacchi di panico in pazienti con disturbo da panico e in loro parenti sani più efficacemente di esposizioni simulate (Sanderson e Wetzler, 1990: Perna e altri 1995, 1996). L’inalazione di biossido di carbonio è specificamente in grado di scatenare l’attacco di panico meglio dell’iperventilazione dell’aria all’interno di una stanza (Gorman e altri 1994) o delle restrizioni meccaniche delle prese d’aria usate come artificio per aumentare la sensazione di “fame d’aria” (Papp e altri 1993). Di conseguenza gli psichiatri hanno ipotizzato che i pazienti con attacchi di panico abbiano chemiorecettori ipersensibili al biossido di carbonio nel tronco cerebrale (Papp e altri 1993). Persino i pazienti che hanno avuto una remissione del panico manifestano iperreattività cardiovascolare a stress non chimici (Leyton e altri 1996). Nessuna ricerca è stata ancora rivolta alle probabili differenze nelle reazioni di sottogruppi di pazienti con panico con e senza sintomi limbici, o con e senza intolleranza chimica, al biossido di carbonio o ad altre specifiche esposizioni chimiche.
Possibili correlazioni tra la sensibilizzazione neurale e gli altri modelli della MCS
Modelli psichiatrici
Nonostante l’intensa focalizzazione sulle diagnosi psichiatriche come possibile “eziologia” della MCS, nessuno degli studi fatti dà prova di una relazione diretta causa-effetto tra un disturbo psichiatrico e la MCS. Significativamente un sottogruppo di pazienti con MCS e di persone con intolleranza chimica non ha alcuna storia psichiatrica (Simon e altri 1993; Fiedler e altri 1996). I racconti aneddotici sul fatto che interventi psicologici possono essere di beneficio per alcuni pazienti con MCS mancano del supporto di studi sistematici controllati di psicoterapia. Inoltre, gli interventi psicologici sono utili in molte condizioni mediche, psichiatriche e neurologiche che rispondono bene anche ai farmaci, cioè la terapia cognitivo-comportamentale e i farmaci antidepressivi serotoninergici, possono essere di beneficio ai pazienti con attacchi di panico o disturbi ossessivo-compulsivi; il biofeedback e gli anticonvulsivi possono entrambi ridurre la frequenza degli attacchi in pazienti epilettici. Tuttavia, l’evidenza dell’efficacia di una modalità di trattamento su una data condizione non stabilisce che quella, condizione è di natura puramente psicogena o puramente fisiologica. Se così fosse allora si potrebbe concludere, non correttamente, che non solo la MCS, ma anche le malattie cardiache, l’ipertensione, il cancro, l’epilessia, l’asma e molte altre condizioni che rispondono ad interventi psicologici non hanno eziologia o un meccanismo fisiologico (Lovallo, 1997).
Esiste, come è logico, una serie di alternative (Bell, 1994a, 1994b; Davidoff e Fogarty, 1994). La prima: la MCS e i problemi psichiatrici non hanno alcuna relazione di causa-effetto nel sottogruppo che non ha psicopatologie. La seconda: forse la patologia medica cronica della MCS provoca problemi psichiatrici a causa dell’adattamento necessario (nella vita quotidiana). La terza: forse i problemi psichiatrici causano la patologia medica cronica della MCS, come qualcuno ha proposto. Quarta: forse le disfunzioni mesolimbiche e limbiche causano sia il problema medico della MCS sia i problemi psichiatrici, come la epilessia del lobo temporale. Inoltre la MCS e le diagnosi psichiatriche potrebbero essere patologie concomitanti, ma non avere relazioni di causa-effetto.
I risultati di Fiedler e altri (1996) sulle percentuali diverse di patologie psichiatriche concomitanti in gruppi diversi di pazienti chimicamente sensibili indicano che siamo solo all’inizio della determinazione di sottogruppi di pazienti con MCS. E’ altresì importante notare l’influenza del reclutamento dei casi negli studi sulla MCS, molti dei quali coinvolgono popolazioni cliniche con risarcimenti lavorativi e cause controverse (per es.: Simon e altri 1990). Analogamente, tra le persone con fibromialgia (metà delle quali ha la MCS), quelle reclutate da una clinica di riferimento per lavoratori del recupero di petrolio e gas hanno un numero significativamente maggiore di disturbi psichiatrici di quelle reclutate dalla comunità che non aveva una storia di richieste di assistenza medica per i propri sintomi (Aaron e altri 1996). Sarà perciò fondamentale valutare l’influenza del reclutamento e controllare le questioni di vantaggio secondario negli studi futuri sulla MCS, che considereranno la concomitanza di patologie psichiatriche.
I campioni reclutati nelle comunità e negli ospedali possono differire in modo sostanziale l’uno dall’altro riguardo le percentuali di problemi psichiatrici. In altri sottogruppi l’età più avanzata può avere un ruolo nel rivelare deficit cognitivi in alcuni soggetti con intolleranza chimica nella condizione di base, senza provocazioni chimiche (Bell e altri 1995c, 1997c), laddove gli individui più giovani con la MCS e con intolleranza chimica non manifestano tali problemi (Simon e altri 1993; Fiedler e altri 1996). Tuttora, l’opinione corrente nel nostro laboratorio è che potrebbe essere euristicamente utile mutuare dagli studi psicofisiologici precedenti sui disturbi psichiatrici la concomitanza con la MCS per capire la biologia dell’intolleranza chimica in alcune persone. Le semplificazioni eccessive diventano sempre più difficili quanti più dati emergono. Per esempio, la depressione è la più comune patologia psichiatrica concomitante nella MCS; ma gruppi di soggetti con intolleranza chimica, per lo meno, differiscono dai depressi senza intolleranza chimica nei campioni alfa-elettroencefalografici, sia per la quantità che per la lateralizzazione (Bell e altri 1998c). Il serum neopterin, un indicatore non specifico di infiammazione, è strettamente correlato con i valori di somatizzazione SCL-90-R e MLSC tra i soggetti con intolleranza chimica, ma non tra i depressi (Bell e altri 1998d). A questo punto, quindi, la sovrapposizione di manifestazioni cliniche di tipo psicologico può non tradursi in eziologie identiche o meccanismi di mediazione identici tra i gruppi.
Altri modelli
Il condizionamento classico è un modello molto propagandato per la MCS (Siegel e Kreutzer, 1997). Si tratta di una forma di apprendimento psicobiologico in cui l’accoppiamento ripetuto di uno stimolo in precedenza neutrale (CS) con uno stimolo biologicamente attivo (UCS) alla fine si traduce nella capacità di uno stimolo in precedenza neutrale di provocare la stessa reazione di uno stimolo biologicamente attivo, senza la presenza di uno stimolo biologicamente attivo. Questo modello richiederebbe l’implicazione di un agente chimico tossico scatenante come uno stimolo biologicamente attivo e potrebbe perciò applicarsi solo al sottogruppo di pazienti che possono identificare una sostanza chimica che ha dato inizio alla malattia. Sebbene alcuni abbiano sostenuto la generalizzazione dello stimolo come spiegazione condizionante per tutti gli agenti chimici a cui i pazienti con MCS possono reagire, questa estensione della generalizzazione è improbabile. Inoltre i sintomi provocati nella risposta condizionata sarebbero gli stessi avuti con l’agente chimico tossico originario (risposta non condizionata). Invece i pazienti con MCS hanno un gran numero degli stessi sintomi non specifici con differenti agenti chimici provocanti: e il campione di sintomi non è simile al quadro di tossicità acuta di ognuno degli agenti chimici. Studi animali hanno stabilito che il condizionamento e la sensibilizzazione sono indipendenti e non rappresentano gli stessi processi (Stewart e Venzina, 1991). Tuttavia, una forma di sensibilizzazione può dipendere dal contesto; la provocazione è possibile solo nello stesso ambiente fisico in cui e avvenuto l’inizio della malattia (Bell e altri, 1997a). Questa forma particolare potrebbe essere più pertinente non per la MCS, ma per la Sindrome dell’Edificio Malato, in cui le persone sono malate solo in un edificio specifico o in una parte di un edificio, non altrove.
L’inizio della sensibilizzazione può anche dipendere dall’interazione tra il contesto e la dose. Cioè, l’esposizione a una dose più elevata, per esempio in alcuni casi di MCS (Miller e Mitzel, 1995), avvia la sensibilizzazione persino in ambienti familiari, laddove dosi più basse richiederebbero un ambiente fisico nuovo per avviare la sensibilizzazione (Browman e altri, 1998). Dosi più basse in un ambiente familiare non riescono ad avviare il processo. Questa differenziazione può essere collegata all’argomentazione di Ashford e Miller (1998) secondo cui le riflessioni sulla regolamentazione dovrebbe focalizzarsi sulla definizione di standard per i livelli scatenanti della MCS piuttosto che per quelli di provocazione (si veda anche Antelman e altri, 1991).
Meggs (1993) ha proposto che l’infiammazione neurogena possa mediare molti dei sintomi somatici della MCS. L’infiammazione neurogena è un’infiammazione non immunologica causata dalla capacità di certi stimoli esogeni, compresi gli agenti chimici irritanti, di attivare la chemiosensibile fibra C afferente ai nervi. I nervi emettono una cascata di mediatori endogeni, coma la sostanza P. Le fibre C mandano un segnale nervoso del sistema nervoso centrale, che può a sua volta attivare le reazioni del sistema nervoso autonomo. In rapporto al modello di sensibilizzazione, questi segnali possono anche avviare la sensibilizzazione limbica. Infatti, il coinvolgimento di certe regioni limbiche è essenziale per lo sviluppo del dolore cronico nei tessuti periferici dei modelli animali (Coderre e altri, 1993). In questa prospettiva, l’infiammazione neurogena può fornire una spegazione del modo in cui il corpo produce sintomi negli organi periferici (Bascom e altri, 1997), mentre la sensibilizzazione offre un meccanismo tempo-dipendente mediante il quale bassi livelli di agenti chimici possono provocare l’amplificazione di questi sintomi infiammatori (Sullivan e altri, 1998).
Studi assai controversi riferiscono di varie, non ripetute, alterazioni immunologiche (per es.: autoanticorpi- Thrasher e altri, 1990) e/o biochimiche (per es.: porfiria atipica- Ziem e McTamney, 1997) nei pazienti con MCS. Se uno di questi risultati si dimostrasse pertinente per un sottogruppo di pazienti con MCS, questi potrebbero interagire con la sensibilizzazione. Molte vie differenti nel corpo, grazie a meccanismi immunologici e neurogeni, possono emettere mediatori dell’infiammazione, compresa la citochina e gli oppioidi endogeni. Questi mediatori, come l’interleuchina 2, il fattore di necrosi del tumore e/o le beta endorfine, possono essi stessi avviare e/o potenziare la sensibilizzazione neurale (Bell e altri, 1998a). Vari cambiamenti endocrini possono, inoltre, aumentare (glucocorticoidi, rapporto elevato estrogeni: progesterone) o decrescere (testosterone) la suscettibilità alla sensibilizzazione (Bell e altri, 1998a). Così, un altro modo in cui la sensibilizzazione neurale potrebbe verificarsi deriverebbe dall’attivazione anomala dei mediatori endogeni, un meccanismo possibile nelle condizioni connesse con l’intolleranza chimica, quali la Sindrome da Fatica Cronica e la fibromialgia.
Conclusioni
In conclusione, la MCS e l’intolleranza chimica sono fenomeni complessi per i quali non bastano delle spiegazioni semplici. Delle prove convergenti confermano il modello di sensibilizzazione neurale, che può contribuire a spiegare l’iperreattività a bassi livelli, la reattività incrociata a sostanze e a stress, e la sintomatologia neurocomportamentale. Questo modello fornisce anche indizi ulteriori per possibili processi genetici e neurochimici che possono contribuire alla vulnerabilità, alla sensibilità chimica e alla modulazione da parte del Sistema nervoso centrale della sintomatologia del tessuto periferico. L’intolleranza chimica può essere un indicatore non specifico della sensibilità aumentata, simile a quello presente nella letteratura sull’abuso di sostanze e sull’epilessia del lobo temporale. E’ improbabile che l’intolleranza chimica, di per sé, sia semplicemente un sintomo psichiatrico erroneamente attribuito a molti individui, ma molte persone hanno sia l’intolleranza chimica che sofferenze psicologiche. Ad oggi non è stabilito alcun nesso causale tra l’intolleranza chimica e psicopatologia. Cionondimeno, la ricerca sulla psicobiologia dei disturbi psichiatrici concomitanti può offrire validi indirizzi per ulteriori indagini, per esempio l’aumento delle alfa-elettroencefalografiche in figlie femmine di alcolisti e in soggetti con intolleranza chimica da biossido di carbonio, ma non la simulazione che scatenano attacchi di panico; l’asimmetria laterale dell’alfa frontale nella depressione, ma non nella intolleranza chimica.
Il modello di sensibilizzazione ha implicazioni nel progetto di futuri studi su provocazioni chimiche nella MCS e sull’intolleranza chimica (Bell e altri, 1997d). In primo luogo è necessario usare un gruppo parallelo di casi e controlli piuttosto che progetti incrociati per evitare effetti falsanti tra situazioni con esposizioni chimiche effettive e situazioni simulate. Inoltre, gli “odori mascheranti” come la menta piperita, usata in precedenti ricerche su MCS come placebo, può dare inizio alla sensibilizzazione limbica negli animali (Kay, 1996) e alla sensibilizzazione elettroencefalografica in umani (Fernandez, 1998). Questa sensibilizzazione renderebbe inspiegabile l’assenza di differenze tra gli odori mascheranti con funzione di “placebo” e gli odori “effettivi” nei pazienti con MCS durante studi come quello di Staundenmayer e altri (1993b). In secondo luogo, gli studi umani di provocazione devono comprendere almeno due sessioni separate, ma identiche, a distanza di giorni l’una dall’altra per vedere l’evidenza delle reazioni sensibilizzate. Questo schema (esposizioni ripetute a bassi livelli in una situazione ambientale di laboratorio nuova) limita anche il rischio etico di indurre in soggetti umani una sensibilizzazione indipendente dal contesto che potrebbe persistere al di fuori dell’ambiente di laboratorio.
La sensibilizzazione, inoltre, benché di lunga durata, può avere una remissione a certe condizioni (Kalivas e Stewart, 1991; Bell e altri, 1997a). Di conseguenza è inappropriato contare sulle storie cliniche di passate reazioni avverse per scegliere i soggetti per un test. E’ piuttosto preferibile iniziare e provocare la sensibilizzazione con uno stesso agente in laboratorio. Infine, è necessario che gli studi utilizzino strumenti di misura dei risultati soggettivi e oggettivi sufficientemente sensibili, che vadano oltre il giudizio dicotomico dell’individuo sulla propria condizione. Scale di valutazione standardizzate dell’umore e dei sintomi, elettroencefalogramma e potenziali evocati, misurazioni del sistema nervoso autonomo, e certi test cognitivi, accertati a riposo, sotto stress non chimici e durante esposizioni chimiche, dovrebbero arricchire la comprensione della natura della MCS e dell’intolleranza chimica.
Ringraziamenti
Questo lavoro è stato in parte sovvenzionato da fondi della Wallace Genetic Foundation e dalla Environmental Health Foundation
1. Abbreviazioni: CI, intolleranza chimica; SNC, sistema nervoso centrale; CO2, biossido di carbonio; MCS, Sensibilità Chimica Multipla; MLSC, McLean Inventario di sintomi del Limbico; SCL-90-R, Inventario di 90 Sintomi, rivisti; TLE, epilessia del lobo temporale.
2. Indirizzo per la corrispondenza: Iris Bell, MD, PhD, Tucson VA Medical Center, 3601 S.6th Avenue MS 4-116A, Tucson, AZ 85723. Tel: (520)792-1450 ext 5127 or pager 2040. Fax: (520)629-4632 E-mail: ibell@u.arizona.edu
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