Lorenzo Acerra
Abstract
Il modello di spiegazione della MCS come effetto della sensibilizzazione al mercurio, preso in considerazione per la prima volta da Rowat, sembra particolarmente adatto per descrivere tutte le osservazioni raccolte in un sottogruppo di pazienti con MCS. Vengono di seguito presentati i meccanismi coinvolti e alcuni parametri biologici che potrebbero servire come biomarkers nella MCS.
Definizione di MCS
Il termine “Multiple chemical sensitivity” (MCS) è usato per designare una popolazione di pazienti che reagiscono ad un range di sostanze organiche volatili, a concentrazioni molto basse, con episodi di emicrania, vertigine, fatica cronica, dolori a muscoli e legamenti, asma, rash cutanei, perdita di memoria a breve termine, etc.
Reazioni a queste sostanze organiche volatili si verificano nella popolazione generale solo a livelli che sono di due o tre ordini di grandezza (cioè 100 o 1000 volte) maggiori. Cullen [1987] ha proposto di usare questa sensibilità accresciuta come elemento di diagnosi della MCS.
Quando si parla di minori livelli di tolleranza chimica, i tossicologi spiegano che, per ogni sostanza chimica, c’è una curva Gaussiana di distribuzione (in pratica un range di variabilità) per descrivere i livelli a cui effetti nocivi sono osservati nei vari sottogruppi di popolazione.
Quando si parla di minori livelli di tolleranza chimica, gli immunologi spiegano che individui che abbiano ipersensibilità di tipo I, di tipo II, di tipo III o di tipo IV, mostrano una loro curva di distribuzione dei livelli soglia di tolleranza, diversa da quella che si osserva nella popolazione generale che spesso non mostra alcun tipo di reazione anche alle più alte dosi possibili che normalmente si possono raggiungere nell’ambiente (come nel caso delle allergie al polline, IgE mediate).
Lo stesso avviene per i pazienti con MCS: c’è una separazione netta tra il loro gruppo e il resto della popolazione. La MCS è un’entità clinica a sè stante. Non dovrebbe essere considerata la normale tolleranza chimica con la quale i tossicologi hanno buona familiarità. Infatti i sottogruppi della popolazione descritti dal segmento della classica distribuzione Gaussiana con il livello di esposizione più basso esibiranno effetti nocivi a livelli che sono 7/10 volte minori della soglia tossica riconosciuta, e non 100 volte o più come nella MCS.
Quando insorge la MCS, le sostanze organiche volatili (di cui è nota l’abilità di legarsi ai chemorecettori sulle fibre C dei nervi sensoriali) scatenano il rilascio di mediatori infiammatori, a bassissimi livelli di esposizione, che non sono clinicamente rilevanti per il resto della popolazione e che non lo erano nemmeno per il paziente con MCS prima dell’insorgenza della malattia.
Ma che cosa ha causato questo cambiamento radicale nella soglia di tolleranza? E che tipo di meccanismi sono coinvolti nella ipersensibilità dei pazienti con MCS?. Infine, possono essere identificati dei markers specifici da usare di routine nella diagnosi della MCS?.
Bell et al. [1992] furono i primi a suggerire che la sensibilizzazione neurale fosse un meccanismo centrale nella MCS e oggi i ricercatori iniziano ad esaminare da vicino la biochimica coinvolta nella MCS. Questa è una strada che promette di portare i ricercatori ad identificare biomarker per la MCS, sia a spiegare perché la MCS debba essere considerata un’entità clinica a sè stante ed eventualmente ad identificare interventi terapeutici adeguati.
MCS e i recettori NMDA
Nella MCS ci sono anomalìe a livello delle trasmissioni sinaptiche e cerebrali che sono mediate dai recettori NMDA. Cinque diversi tipi di evidenza sono stati trovati a supporto del coinvolgimento dell’iperattività degli NMDA nella MCS [Pall 2002b].
Gli NMDA (N-metil-D-aspartato) sono recettori delle cellule nervose implicati nella plasticità delle sinapsi e in altre complesse funzioni cerebrali, del tipo glutamatergico, cioè la loro attivazione richiede la presenza di glutammato, che è il neurotrasmettitore eccitatorio più diffuso del sistema nervoso centrale.
Il modello suggerito da Pall [2002] per la MCS parte essenzialmente dalla considerazione che l’iper-attivazione dei recettori NMDA causa notoriamente un aumento dei livelli di ossido nitrico, perciò creando “un potenziale circolo vizioso nel cervello, con troppa attività NMDA che conduce a troppo ossido nitrico, che conduce a troppa attività NMDA, ecc.”.
Virgili et al. [1998] mostrano che, quando nei ratti si opera un blocco dei recettori NMDA, si nota una ridotta sensibilizzazione eccito-tossica, cioè l’esatto opposto di ciò che si osserva nella MCS con l’iperattivazione dei recettori NMDA.
Andando a esaminare ancora più in dettaglio la biochimica coinvolta otteniamo informazioni molto importanti. Infatti c’è una complessa ‘serratura biochimica’ che apre e chiude i recettori NMDA. In generale ci sono due possibili meccanismi per un recettore nervoso, quello in cui il legame di un neurotrasmettitore al recettore può aprire il canale ionico direttamente (tramite l’attivazione di una cascata enzimatica intracellulare), e quello in cui il legame di un neurotrasmettitore al recettore può modularlo indirettamente, influenzando la probabilità che esso si apra in risposta a variazioni di voltaggio (neuromodulazione).
Il canale ionico per il controllo dei recettori NMDA è quello del calcio. A ridosso di esso si trova tutta una famiglia di siti regolatori, tra i quali quelli per lo zinco e il magnesio, che modulano l’apertura del canale di calcio, così da prevenirne l’iper-attivazione, e un sito per la glicina che amplifica il segnale durante l’attivazione del recettore NMDA. Esiste anche un sito della fenciclidina che inibisce fortemente l’apertura del canale del calcio.
Nella trasmissione sinaptica i neurotrasmettitori liberati a livello presinaptico interagiscono con specifici recettori postsinaptici. In pratica il glutammato rilasciato dalla cellula nervosa (mediante l’attivazione del recettore NMDA) diffonde alla cellula più vicina con recettori glutamergici e qui causa un piccolo afflusso di calcio nel citosol. Questo eccesso di calcio avvia il rilascio di neurotrasmettitori ed eventualmente degli enzimi che causano la produzione di ossido nitrico. Prima che la stimolazione sia eccessiva, l’astrocita, cioè la cellula-spazzino dei tessuti nervosi, neutralizzerà rapidamente il glutammato trasformandolo in acido glutammico. Se questa rapida disattivazione non avviene il livello di calcio nelle cellule diventa troppo elevato e una serie di eventi negativi avranno luogo, tra i quali produzione di eccessivi livelli di ossido nitrico.
Una ipotesi di frequente considerata è che esposizioni ripetute a certe sostanze volatili sensibilizzanti possano causare una perdita di tolleranza e perciò la MCS. I ricercatori hanno cercato di creare alcuni modelli animali nei quali potesse essere replicata la perdita di tolleranza osservata nella MCS. Con esposizioni ripetute allo stesso composto organico volatile negli studi animali si è riusciti a ottenere solo un aumento di 2 – 4 volte nella sensibilità individuale [Anderson 1999]. Tali risultati indicherebbero che fattori addizionali siano coinvolti in questa perdita di capacità di autoregolamentazione delle sinapsi e tessuti cerebrali regolati dai recettori NMDA.
In questa rassegna indaghiamo il ruolo della sensibilizzazione neuronale al mercurio accumulato nel cervello. Innanzitutto sono da considerare le evidenze in vitro relative all’azione del mercurio sul sistema glutamatergico cerebrale; poi saranno considerate le evidenze della rimozione di mercurio dentale nei pazienti con MCS. Infine saranno identificati i biomarkers relativi a questo modello che se monitorati in larghi studi MCS con controllo, possono fornire una conferma a questo modello.
4 evidenze in vitro: interferenze del mercurio nel sistema glutamatergico NMDA
Il mercurio, nei casi di esposizioni croniche a basse o bassissime dosi, non eserciterà una tossicità diretta sulle cellule cerebrali, ma una neurodegenerazione indiretta, ritardata, eccito-tossica, NMDA mediata, che è causata da depositi e, da una sensibilizzazione crescenti del mercurio.
Evidenza n.1
L’eccito-tossicità indotta dal mercurio può essere evitata se si somministrano in vitro agenti bloccanti dei recettori NMDA o dei canali-calcio [Park 1996].
Evidenza n.2
C’è una correlazione molto forte tra le aree del cervello caratterizzate da elevata incidenza di danni neuronali indotti dal mercurio e le aree con la maggior densità di recettori NMDA. Per esempio le cellule cerebellari molecolari e di Purkinje, che sono praticamente risparmiate in condizioni di avvelenamento cronico da mercurio, hanno una scarsissima popolazione di recettori NMDA. D’altro canto, le cellule granulari cerebellari, che sono un bersaglio primario nella neurodegenerazione indotta da mercurio, esprimono un’elevata densità di recettori NMDA. Un’elevata densità di recettori NMDA è anche presente nella corteccia per la visione, un sito particolarmente coinvolto nel danno indotto da mercurio, mentre altri siti che sembrano essere risparmiati dal mercurio hanno basse densità di recettori NMDA [Monaghan 1983].
Evidenza n. 3
Il mercurio danneggia l’ATP cellulare, cioè deteriora il rifornimento di energia, il che aumenta considerevolmente la sensibilità al glutammato [Aschner 1990].
Evidenza n.4
E’ noto che in presenza di mercurio la capacità degli astrociti di assorbire e rimuovere il glutammato in eccesso si deteriora, il ché porta ad un aumento di eccito-tossicità mediata dai recettori NMDA. Infatti il sistema di neutralizzazione del glutammato da parte degli astrociti è altamente sensibile al mercurio inorganico Hg2+. Lo ione mercurio Hg2+ ha questa potente azione inibitoria a causa della sua interazione con gruppi tiolici (S-H) critici entro specifici siti della membrana cellulare che contribuiscono allo smaltimento e inattivazione del glutammato in eccesso o che contribuiscono al trasporto del glutammato [Albrecht 1993].
Il piombo ha lo stesso effetto del mercurio, ma a livelli di esposizioni decisamente più elevati [Kim 1995].
Ruolo del mercurio dentale nei pazienti con MCS
Rowat nel 1998 ha proposto un modello eziologico per la MCS che prevede la diffusione del mercurio nel sistema nervoso centrale e la sensibilizzazione di alcuni pazienti a tali accumuli.
Le osservazioni di Stejskal at al. [1999] confermano che, una volta che un individuo sviluppi una sensibilità di tipo IV al mercurio, un processo infiammatorio possa essere prodotto nel tempo dal mercurio depositato nel cervello e possa causare la Sensibilità Chimica Multipla.
Altre osservazioni cliniche da parte di Zamm [1990], Huggins [1986], Daunderer [1998], Ashford [1995], Stejskal [1994], Engel [1998] evidenziano che quando alcuni pazienti con MCS rimuovono l’amalgama dentale si verifica un consistente miglioramento o regressione totale della MCS. Dopo la rimozione dell’amalgama gli stessi livelli di esposizione chimica che prima causavano gravi esacerbazioni dei sintomi di MCS, scatenano meno sintomi e di intensità minore, e inoltre diminuisce anche il numero di sostanze ‘trigger’ coinvolte negli episodi di MCS.
Poiché la Sensibilità Chimica Multipla fu per la prima volta ‘scoperta’ nella pratica medica clinica, vale la pena considerare tali osservazioni cliniche un buon punto di partenza per indagini sulla MCS.
Uno studio di Zamm nel 1990 riporta 22 pazienti con sensibilità chimiche multiple, selezionati sulla base della estrema gravità della condizione e del fatto che altre modalità terapeutiche erano già state tentate, ma non si erano rivelate utili o attuabili. La rimozione delle otturazioni di amalgama risultò l’intervento singolo con la maggiore efficacia per migliorare la salute di tali pazienti.
Huggins [1986] aggiunge: “Anche se nei pazienti intossicati da mercurio sono stati osservati tutti i tipi di allergia, alimentare e aerogena, il problema più grande che possiamo trovarci di fronte è rappresentato dal paziente con MCS. È stato calcolato che negli Stati Uniti vivano 10.000 di questi soggetti, molti dei quali senza alcuna speranza di condurre una vita normale. Si tratta di “reattori universali”, persone che sono letteralmente allergiche a qualsiasi cosa presente nel nostro ambiente, eccetto sostanze pure come il cotone e il legno. Molte di esse seguono regimi alimentari estremamente limitati e alcune non possono stare in contatto con altre persone senza subire gravi reazioni.
Questa gravità viene di solito osservata in pazienti che hanno diversi tipi di metallo in bocca, nichel, oro e amalgama. Abbiamo comunque visto alcuni pazienti con solo amalgama. Solitamente questi soggetti hanno una lunga storia di piccoli problemi che gradualmente sono divenuti sempre più grandi (spesso a seguito di addizionale lavoro dentale o di altra esposizione al mercurio) sino ad arrivare a reagire a qualsiasi cosa”.
Evidenze in vitro come modello per la MCS: mercurio e glutammato insieme
I miglioramenti di alcuni pazienti dalla condizione di MCS a seguito della rimozione protetta dell’amalgama indicano una possibile correlazione tra la sensibilizzazione da mercurio e la gravità dell’infiammazione neurogenica che è alla base della MCS.
Il modello qui considerato per la MCS è il seguente: la compensazione messa in atto a fronte della presenza di crescenti accumuli di mercurio nel cervello porta ad una perdita di funzionalità degli astrociti nella loro capacità di accomodare anche le minime variazioni nel sistema glutamatergico (glutammato + recettori NMDA + calcio intracellulare) che sono coinvolte nel normale processo di monitoraggio delle sostanze chimici ambientali inalate.
Nel caso della migrazione di bassi dosi di mercurio nel sistema nervoso centrale è noto che possono passare anche molti anni prima che si manifesti la tossicità neuronale e che, a fronte della presenza crescente di mercurio nei tessuti cerebrali, si attivano tutta una serie di meccanismi preposti alla neutralizzazione della tossicità diretta del metallo. Gli astrociti, ovvero cellule che costituiscono il 25% dei tessuti cerebrali, specializzati nella difesa dei neuroni da qualsiasi tossicità, notoriamente catturano il mercurio. L’effetto di interferenza sulla permeabilità selettiva della membrana cellulare (ovvero i “canali ionici”) è ben documentato e specifico nel caso del mercurio e determina, per esposizioni acute o croniche, un rigonfiamento degli astrociti.
Sebbene questa azione compensatoria/difensiva non sia deleteria quanto il disastro neuronale causato dal mercurio nei casi di esposizioni acute (vedi Minamata), può essere dimostrato che essa a lungo termine può comportare un prezzo. Nel nostro caso il prezzo si chiama “radicale cambiamento nella soglia di tolleranza a sostanze organiche volatili” o MCS.
Infatti gli organofosfati o altre sostanze organiche volatili inalate, dopo essere state incanalate verso le sinapsi nervose, interagiscono con il complesso proteico dei recettori NMDA, con conseguente attivazione del canale-calcio e stimolazione della produzione di ossido nitrico. In una situazione di sensibilizzazione da depositi di mercurio, gli astrociti ad un certo punto perdono buona parte della loro capacità di assorbire con efficacia queste variazioni, essendo evidentemente troppo impegnati nell’infiammazione neurogenica.
L’infiammazione neurogenica, cioè il rigonfiamento delle cellule astrocitarie, può essere vista come l’estensione patologica di cambiamenti del volume degli astrociti che quando sono più controllati e limitati sono da considerarsi facenti parti della normale funzione omeostatica.
Alla luce delle conoscenze sui canali-calcio dei siti NMDA è possibile comunque definire meglio i meccanismi coinvolti. La biochimica dei recettori NMDA consiste soprattutto nella serie di reazioni attraverso cui, dopo essersi rigonfiati per esposizione a tossine, gli astrociti mettono in atto una riduzione regolatoria del volume: infatti a seguito dell’apertura del canale calcio e dei livelli aumentati di calcio nel citosol, vengono creati, a partire dai fosfolipidi, acido arachidonico e tutta una serie di metaboliti di cui è noto il ruolo nella riduzione regolatoria del volume astrocitario [Aschner 2000].
Indipendentemente dal tipo di stimolo, dopo essersi rigonfiati, gli astrociti cercano di ristabilire il loro volume normale, un processo che richiede la presenza dello ione calcio (Ca2+) intracellulare [Jorgensen 1997]. Questa funzione regolatoria è di una tale affidabilità che su di essa fanno affidamento siti biochimici vitali del muscolo cuore.
Il mercurio è la sostanza che mostra gli effetti più devastanti sulla funzionalità dei siti regolati dai canali calcio.
Studi in vitro sui tessuti nervosi mostrano che l’effetto eccito-tossico di determinate basse dosi di mercurio sui recettori NMDA raggiunge il culmine se gli astrociti sono in uno stato di rigonfiamento e se lo spazio intracellulare viene deprivato di ioni calcio.
La differenza tra il gruppo di pazienti con MCS e la popolazione generale, che invece non reagisce a bassi livelli di esposizione a sostanze organiche volatili consisterebbe, secondo questo modello, in uno stato di rigonfiamento degli astrociti che porta la corteccia olfattiva ad uno stato di precarietà nell’adattamento a quasiasi variazione. Infatti anche le minime differenze nei livelli intracellulari di calcio che seguono l’esposizione a sostanze organiche volatili implicano nella MCS manifestazioni tossiche o immuno-tossiche.
Ecco dunque un modello e una spiegazione per le soglie di tolleranza ad esposizioni chimiche così basse nella MCS: a seguito dell’esposizione (ad organofosfati o altre sostanze organiche volatili ‘trigger’) il paziente con MCS andrebbe incontro ad una fase transiente di diminuzione dei livelli intracellulari di calcio, effetto che diventa clinicamente manifesto per lo stato di infiammazione neurogenica nel suo organismo.
Il paziente con MCS sente che ci vogliono almeno alcune ore per recuperare dall’esposizione. È stato spesso ipotizzato che questo sia il tempo necessario perché il sistema di disintossicazione si liberi delle sostanze xenobiotiche inalate. In realtà, secondo questo modello per la MCS, la durata della crisi da esposizione corrisponderebbe al tempo necessario affinché vengano ristabiliti i livelli di partenza di calcio intracellulare.
Negli studi in vitro si evidenzia che se non c’è una situazione di alterato rigonfiamento degli astrociti, a parità di livelli di mercurio e di deplezione intracellulare di calcio, i sintomi non si manisfestano. Ciò corrisponde alla situazione della popolazione normale che non reagisce all’esposizione a organofosfati o altre sostanze organiche volatili, o anche corrisponde alla situazione che valeva per il paziente con MCS prima dell’insorgere della malattia.
Se non si verificano riduzioni dei livelli intracellulari di calcio, a parità di livelli di mercurio e di rigonfiamento degli astrociti, i sintomi non si manifestano. Ciò corrisponde alla situazione del paziente dopo l’insorgenza di MCS, ma non esposto a sostanze chimiche ambientali, e dunque asintomatico.
A parità di livelli di mercurio, di rigonfiamento degli astrociti e di riduzione dei livelli intracellulari di calcio, i sintomi non si manifestano se vengono usate sostanze bloccanti dei canali-calcio. Ciò corrisponderebbe alla situazione in cui il paziente con MCS usi NMDA-bloccanti nella fase di esacerbazione a seguito di un’esposizione chimica. L’altra opzione terapeutica sarebbe quella di eliminare la causa prima di questa infiammazione neurogenica. Sebbene l’emivita del mercurio nel cervello è lunghissima (circa 17 anni), è stato notato che con una rimozione protetta dell’amalgama e disintossicazione, la gravità della condizione di MCS diminuisce.
Tutte le sopracitate situazioni sono ben documentate in vitro, compresa quella di eliminazione della tossicità del mercurio attraverso l’uso di agenti NMDA-bloccanti. Gli esperimenti sono stati effettuati in particolare da Aschner [1994] e potrebbero costituire un modello straordinariamente efficace per capire cosa sta accadendo nell’organismo di pazienti con MCS.
Un secondo modello di recente ben documentato in-vitro si differenzia leggermente dal primo perché si parte da cellule sane e non in uno stato di infiammazione neurogenica. Anche in questo caso, il mercurio e il glutammato, presi a dosi alle quali entrambi separatamente non causano danni, quando sono invece aggiunti contemporaneamente ai tessuti cerebrali normali (sani) producono lesioni neuronali, ovvero insieme mostrano sinergia negli effetti eccito-tossici.
Questo secondo modello, che viene prodotto con livelli di mercurio superiori a quelli del primo modello, dà indicazioni altrettanto rilevanti in caso di iperattivazione dei recettori NMDA e in generale alla condizione dei pazienti con MCS; infatti, la tossicità combinata di mercurio e glutammato veniva evitata usando sostanze bloccanti dei recettori NMDA. I meccanismi di interferenza del mercurio sulla biochimica del sistema glutamatergico meriterebbero di certo più attenzione da parte dei ricercatori del campo della MCS.
Pall [2002] ha ben identificato l’iperattività dei recettori NMDA e questa sarebbe tanto più probabile quanto più c’è deplezione dell’ATPase di membrana. Il ricercatore ipotizza che il circolo vizioso dell’ossido nitrico insorgerebbe quando i livelli di ATPase si abbassano troppo, ma allora il tutto potrebbe benissimo essere attribuito ad un black-out della pompa dello ione calcio associato con i recettori NMDA. Infatti l’integrità dell’ATPase di membrana è indispensabile per rettificare i livelli di ione calcio post-attivazione del recettore [Schwab 2002].
Quindi anche il ‘circolo vizioso dell’ossido nitrico’, proposto nel modello di Pall [2002], se confermato, potrebbe essere ricondotto all’azione del mercurio, i cui depositi nel lungo termine causerebbero una crescente deplezione dell’ATPase di membrana.
Il risultato finale è che il prezzo dell’accumulo di mercurio nel cervello viene ratealizzato nel tempo, cioè ogni volta che l’organismo entra in contatto con dosi anche bassissime di sostanze organiche volatili la condizione apparentemente silente, cioè l’infiammazione neurogenica delle cellule cerebrali, si manifesta. Infatti il normale processo di riconoscimento che avviene a partire dal sistema olfattivo prevede aumenti minimi di glutammato (e diminuzioni di Ca2+ intracellulare) in risposta agli stimoli di bassi livelli di sostanze organiche volatili.
In pratica l’azione sensibilizzante degli accumuli cerebrali di mercurio porterebbe, in particolari condizioni, ad alterazioni del normale programma di monitoraggio di sostanze organiche volatili effettuato mediante il sistema olfattivo e in ultima istanza dai recettori NMDA.
Biomarkers nel modello proposto
I parametri biologici, che sono buoni candidati come bio-markers a supporto della diagnosi in questo sottogruppo di pazienti con MCS, sono i livelli ematici di acido glutammico e glutammato nonché quelli di taurina, metionina, cisteina.
Le cellule nervose, quando esposte ai metalli pesanti, iniziano la produzione di un gruppo di proteine ricche di gruppi sulfidrili (SH), che sono state denominate metallotionine (MT), e che esercitano un effetto citoprotettivo su sè stesse e sui neuroni circostanti [Jin 2002]. È stato riportato che la suscettibilità alla tossicità da mercurio era notevolmente aumentata in topi carenti di metallotionina rispetto al gruppo di controllo. Nel lungo termine, però, c’è l’esaurimento dei meccanismi protettivi e un aminoacidogramma evidenzierà una deplezione dei tre aminoacidi contenenti zolfo, cioè taurina, metionina e cisteina. Carenze di cisteina e metionina sono state già documentate dalla letteratura medica nella MCS [Galland 1994].
L’iperattività degli NMDA porterà ad elevati livelli di acido glutammico (nella neutralizzazione del glutammato in eccesso) e ciò è di grande interesse dal punto di vista dei markers per la diagnosi. Poiché questo è un ben documentato meccanismo nella MCS, ci si può aspettare di trovare elevati livelli di acido glutammico. Il monitoraggio dell’acido glutammico sembra un buon candidato come marker per la MCS, e possibilmente questo marker potrebbe avere anche un elevato grado di specificità.
Presentazione clinica di un caso di MCS e dei markers proposti
M.C., paziente donna, 28enne. 8 otturazioni di amalgama inserite tra i 7 e i 20 anni di età. La MCS compare per la prima volta nel gennaio 2002 a seguito di un grave peggioramento della salute causato da vaporizzazione di amalgama effettuato dal dentista sui denti molari e premolari. I problemi includono intolleranze chimiche multiple (a profumi, detergenti, detersivi, fumo, etc…), intolleranze alimentari multiple, dolori muscolari, tremori, svenimenti, edemi diffusi, difficoltà della visione e dell’udito (acufeni ed iperacusie), forte depressione, spasmi addominali, reflussi, flatulenza, amenorrea.
Il peggioramento è durato fino al luglio 2002 (periodo in cui viene operata la rimozione totale delle amalgame). La paziente trascorre questi mesi pressoché totalmente costretta a letto, le funzioni intestinali restano completamente soppresse, tanto da rendere necessaria la pratica quasi quotidiana del clisma.
Nel giugno-luglio 2002, prima della rimozione dell’amalgama dentale, vengono effettuati i seguenti test:
* MELISA test, amalgama, mercurio inorganico dimostrano l’ipersensibilità di tipo IV;
* mercurio nella saliva: 15 mcg /l
* livelli di aminoacidi nel sangue:
valori trovati range
taurina: 7 (51-210)
metionina: 6 (10-42)
glutaminsaure: 163 (10-131)
glutamina 100 (205-756)
A seguito della rimozione di amalgama con triplo protocollo di protezione nel luglio 2002, la paziente riporta un miglioramento considerevole e immediato con la scomparsa della maggior parte dei sintomi. La MCS si presenta ora in una forma più lieve.
Neurosensibilizzazione al mercurio ed MCS
Nel modello qui proposto la sensibilizzazione al mercurio è un parametro importante da monitorare per la differenziazione di questi pazienti con MCS dalla popolazione generale non affetta da MCS o da altri sottogruppi di pazienti con altre eziologie della MCS. Questo è un vantaggio rispetto al modello di Pall che non spiega perché i meccanismi regolatori dovrebbero deteriorarsi in pazienti con MCS e non nel resto della popolazione soggetta a livelli di esposizioni ambientali comparabili.
Non è chiaro quanto sensibile sia la tecnica MELISA per evidenziare tutti i casi di allergia al mercurio e soprattutto non è dato sapere ancora se può esserci neurosensibilizzazione al mercurio senza allergia al mercurio.
Meccanismi diversi da quelli classici allergici potrebbero essere coinvolti nella neurosensibilizzazione al mercurio. Infatti l’insorgere dell’infiammazione neurogenica causata dal mercurio è possibilmente un evento tossicologico basato sui seguenti meccanismi:
* crescente deplezione di materiale a base di zolfo e relativi meccanismi regolatori;
* crescente accumulo cerebrale del mercurio rilasciato dall’amalgama dentale;
* crescente deplezione dell’ATPase dovuta al mercurio;
* crescente deplezione di zinco e magnesio causata dal mercurio (lo zinco svolge un ruolo fondamentale nel ridurre l’eccitabilità dei recettori NMDA; il magnesio anch’esso è fondamentale nella neuroprotezione, principalmente inibendo l’attivazione degli NMDA, e poi anche per la sua azione antiossidante, visto che bassi livelli di magnesio che sono associati a livelli raddoppiati di radicali liberi sia nelle cellule epiteliali che nei neuroni);
* crescente stress ossidativo causato dal mercurio;
* esposizione virale, che aumenta i livelli di glutammato.
L’ipotesi è che questi 6 meccanismi negli anni portino l’organismo in una situazione sempre più precaria fino al momento in cui insorge una neurosensibilizzazione al mercurio.
Per quanto riguarda il processo di sensibilizzazione classica (di tipo IV) al mercurio è noto che sono coinvolti un’esposizione a basse dosi del metallo in un arco prolungato di vita, eventualmente ripetute esposizioni acute e basi immunogenetiche (ben documentate in modelli animali ma ancora da identificare nell’uomo).
Miyamoto [2001] evidenzia che la neurotossicità NMDA-mediata causata dal mercurio era significativamente maggiore in topi del ceppo P16 rispetto a quella in topi del ceppo P2 o P60. Dunque l’aumentata sensibilità dei recettori NMDA, che si osserva durante l’eccito-tossicità causata dal mercurio sui neuroni corticali, può essere spiegata da fattori genetici.
È indicata anche la tipizzazione tissutaria (o analisi dell’HLA) per evidenziare l’eventuale suscettibilità genetica all’immuno-tossicità dei metalli pesanti, e sono anche indicati i test di proliferazione dei linfociti per testare eventuali ipersensibilità di tipo IV al mercurio.
Esposizioni del feto al mercurio dentale della madre durante la gravidanza possono essere coinvolte nello sviluppo di ipersensibilità al mercurio su base genetica [Rowat 1998, Montinari 2002], insieme alla durata dell’esposizione a basse dosi di mercurio e ai relativi indicatori, come ad esempio la deplezione di zolfo e zinco, il cui ruolo è ampiamente riconosciuto nella chimica di autoregolamentazione dei recettori NMDA.
Djerassi [1969] riporta che il 26.6% dei portatori di amalgama con dermatiti risultavano positivi al patch test con amalgama. Per contro in nessuno dei 60 pazienti senza amalgama risultava la positività del patch test. In pratica con l’esposizione al mercurio dentale aumenta negli anni la probabilità di sviluppare una ipersensibilità di tipo IV ad esso.
Efficacia del modello proposto
Il modello proposto, oltre ad accomodare le osservazioni cliniche riportate di recente sulla riduzione della severità di MCS dopo la rimozione dell’amalgama ed accomodare le osservazioni di uno stato silente di infiammazione neurogenica che diventa manifesto a seguito di esposizioni occasionali a sostanze organiche volatili, sembra spiegare, secondo i dati preliminari, anomalìe nella biochimica dell’acido glutammico, del glutammato, della taurina, della metionina e della cisterna. Inoltre il modello si integra perfettamente con altri aspetti ben noti della MCS, cioè: a. molteplicità delle sintomatologie; b. neurogenic switching; c. effetti dei denti devitalizzati nella MCS; d. sovente sovrapposizione di MCS e fibromialgia.
a. Molteciplicità delle sintomatologie
Nei pazienti con Sensibilità Chimica Multipla rispetto alla popolazione generale si osservano incidenze più elevate delle anomalìe del metabolismo delle porfirine, delle funzioni epatiche, nervose e immunitarie. Tali disturbi sono compatibili con il meccanismo base di questo modello, ovvero la sensibilizzazione al mercurio.
I sintomi di intossicazione da mercurio oltre ad essere spesso quasi indefinibili, possono imprevedibilmente interessare diversi organi o apparati del corpo: poiché il mercurio rilasciato dall’amalgama può accumularsi in diversi tessuti, i suoi effetti possono essere molto localizzati.
In questo senso è da notare che i sintomi osservati nelle esacerbazioni della MCS sono compatibili con la tossicità del mercurio: emicrania, perdita di memoria a breve termine, perdita di concentrazione, vertigine, asma, dolori articolari, disturbi gastrointestinali, etc.
b. ‘Neurogenic switching’
Nella MCS l’esposizione a sostanze organiche volatili produce una tossicità locale nelle regioni cerebrali interessate da infiammazione neurogenica e a causa di ciò si verifica una reazione infiammatoria che interessa mediatori immunitari (per esempio le cellule mastocitarie) e provoca a distanza sintomi multipli. Un’omeostasi e una profonda comunicazione esiste tra sistema nervoso, immunitario e endocrino con multipli messaggeri che da essi vengono scambiati. Heuser [1996] ha notato che in molti pazienti con MCS c’è un coinvolgimento delle cellule mastocitarie se non addirittura mastocitosi sistemica.
Diverse aree del sistema nervoso centrale possono essere coinvolte nel processare i segnali durante lo ‘switching’ e diversi sistemi biochimici possono mediare le reazioni a distanza: sistema mastocitario, linfociti T, linfociti B, o altri tipi di cellule, cellule periferiche del sistema nervoso centrale, citochine, quali la IL-1 e IL-2, che comunicano sia con il sistema nervoso centrale e le cellule immunitarie; neuropeptidi quali la sostanza P, la somatostatina e i peptidi VIP, anch’essi responsabili della comunicazione tra sistema nervoso centrale e sistema immunitario. Nella codificazione dello ‘switching’ può anche essere coinvolta la memoria immunitaria, sia in termini di cellule acquisite che di antigeni di membrana (bagaglio genetico) [Grossman 1992].
La sensibilizzazione al mercurio può rivelarsi eziologicamente rilevante nelle reazioni sistemiche mediate dal ‘neurogenic switching’. Uno di tali casi è riportato da Katsanuma [1998]: l’allergia al mercurio sosteneva e mediava reazioni anafilattiche post-esercizio fisico. L’amalgama dentale era stata inserita nella bocca di questa paziente di 9 anni un anno prima l’inizio degli episodi. Solo dopo la rimozione delle otturazioni di amalgama si è verificata una remissione totale di tale condizione. Allo stesso modo, l’allergia al mercurio dentale potrebbe sostenere e mediare in un sottogruppo di pazienti con MCS le reazioni multiple post-esposizione a sostanze organiche volatili.
c. Effetto dei denti devitalizzati infetti nella MCS
Un’altra area di ricerca nella MCS riguarda la definizione e il chiarimento del ruolo di denti devitalizzati che diventano focus infettivi cronici.
Stortebecker [1989] ha mostrato che quando la radice del dente diviene infetta una rapido passaggio del materiale infetto può essere monitorato nel sistema craniale venoso. L’interazione con virus o componenti batteriche può aumentare il rilascio di glutammato di due o tre volte rispetto al livello basale.
Daunderer [1998] ha riportato che la terapia dei pazienti con MCS deve necessariamente includere la valutazione dei denti devitalizzati infetti e la loro eventuale rimozione terapeutica.
d. Sovente sovrapposizione di MCS e fibromialgia
Il coinvolgimento della biochimica del glutammato sia nella MCS sia la fibromialgia può spiegare perché le due condizioni si sovrappongono in molti dei pazienti (30- 40%). Olin [1996] e Hanson [1999] racchiudono in un unico quadro le alterazioni dell’equilibrio del glutammato nel sistema nervoso centrale, includendo fibromialgia, sindrome di fatica cronica, ipersensibilità ai campi elettromagnetici e malattia da amalgama. È stato mostrato che sono coinvolte delle anomalìe nel metabolismo del glutammato, nell’aumento di ipersensibilità al dolore che si ha nella fibromialgia. Infatti, bloccando i recettori di glutammato negli esperimenti su animali, ciò selettivamente diminuisce la tendenza alle fitte di dolore.
Conclusioni
Nella MCS esposizioni ad alcune sostanze organiche volatili funzionano da ‘trigger’ su una situazione patologica pre-esistente, l’infiammazione neurogenica, la gravità della quale in un sottogruppo di pazienti sembra essere determinata dall’esposizione ai metalli rilasciati dall’amalgama dentale. Per valutare il ruolo che il mercurio dentale potrebbe avere in tutto ciò abbiamo considerato il modello per la MCS basato sulla neurosensibilizzazione al mercurio per la prima volta proposto da Rowat.
Un modello per la MCS dovrebbe spiegare perché gli astrociti non riescono a recuperare il danno dell’infiammazione neurogenica, nonostante tutti i meccanismi regolatori che la letteratura medica attribuisce loro. In questo senso i modelli in vitro di tossicità cronica di basse dosi di mercurio sembrano coincidere con la condizione di MCS, in effetti il mercurio è particolarmente tossico per i recettori con canali-calcio e per i sistemi autoregolanti del sistema glutamatergico. Il mercurio è la sostanza più tossica in assoluto per il sistema nervoso centrale, di cui però ancora non sono disponibili dati scientifici per sapere quali saranno gli effetti cronici di bassi livelli di accumulo di mercurio nel cervello in termini di patologie.
Alla luce di tali conoscenze sono proposti come biomarkers nella MCS alcuni parametri relativi all’azione tossica del mercurio e all’iperattivazione dei recettori NMDA. Positivi riscontri preliminari a supporto dell’uso di questi biomarkers, e dunque di questo modello, necessitano nel prossimo futuro di conferme su campioni più ampi della popolazione. Il monitoraggio della neurosensibilizzazione al mercurio potrebbe fornire uno strumento per spiegare perché in una popolazione soggetta nel corso della vita a livelli comparabili di esposizione a sostanze organiche volatili solo un limitato gruppo di individui sviluppano questa infiammazione neurogenica o MCS.
