Martin L. Pall
Washington State University College of Science School of Molecolar Biosciences martin_pall@wsu.edu tel: 509-335-1246
http://molecular.biosciences.wsu.edu/Faculty/pall/pall_mcs.htm
Traduzione dall’inglese di Donatella Stocchi
Washington State University College of Science School of Molecolar Biosciences martin_pall@wsu.edu tel: 509-335-1246
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Traduzione dall’inglese di Donatella Stocchi
La sensibilità chimica multipla (MCS), per la quale le persone riferiscono di essere intensamente sensibili ad un’ampia gamma di sostanze chimiche organiche, è stata quasi sempre descritta come “controversa”. La fonte principale di questa supposta controversia era che non c’è stato alcun meccanismo fisiologico plausibile per la MCS e, di conseguenza, era difficile interpretare le caratteristiche sconcertanti riferite a questa malattia. Come discusso di seguito, questo non è più esatto e perciò l’origine principale di tale disputa è stata sotterrata. Ancora ci sono importanti argomenti, tra cui come dovrebbe essere diagnosticata e trattata, e questi possono essere risolti anche da ulteriori studi sul meccanismo discusso sotto.
Le descrizioni di MCS rese da molti gruppi di ricerca sono molto consistenti. I malati di MCS riferiscono di essere ipersensibili a una larga varietà di solventi organici idrofobici, tra i quali i vapori della benzina, il profumo, i veicoli diesel o lo scappamento dei motori a getto (degli aeroplani), gli edifici nuovi o ristrutturati dove i materiali di costruzione o le tappezzerie de-gassano diversi solventi, i vapori associati alle macchine delle fotocopie, molti solventi utilizzati in ambienti industriali, i prodotti per le pulizie, le sigarette e altri fumi. Si sa che ognuno di questi ha composti organici volatili idrofobici, come parte prominente della loro composizione.
I sintomi riportati di solito da chi soffre di MCS quando esposto a solventi, comprendono una sofferenza a molti organi, tra cui emicrania, dolori muscolari e alle articolazioni, vertigini, disfunzione cognitiva e confusione, perdita di memoria e di concentrazione. Questi sintomi sono accompagnati spesso da una gamma ampia di disturbi più variabili. I sintomi principali riferiti in concomitanza all’esposizione chimica nella MCS sono simili in modo impressionante a quelli cronici nella sindrome da fatica cronica (CFS) e possono essere spiegati dai meccanismi precedentemente proposti per la CFS (1). Forse la migliore fonte di informazioni sulle caratteristiche e sul progresso della scienza sulla MCS è il libro di Ashford e Miller (2).
Molti resoconti di vittime della MCS sono stati presentati in un interessante libro edito da Johnson (3). La maggior parte dei malati di MCS indicano che la loro sensibilità alle sostanze chimiche è iniziata dopo un’esposizione chimica in un particolare periodo della loro vita, spesso una sola esposizione e di grado elevato a solventi organici o a certi insetticidi, particolarmente organofosfati o carbamati.
Alcuni casi di MCS si sono manifestati in un periodo di tempo in cui la persona ha vissuto o lavorato in un particolare edificio nuovo o appena ristrutturato (Sindrome dell’Edificio Malato) dove la degassazione dei solventi organici può avere avuto un ruolo nello sviluppo della MCS. Uno degli esempi più interessanti della MCS/Sindrome dell’Edificio Malato si è verificato circa 15 anni fa quando la US Environmental Protection Agency ha ristrutturato la sua sede centrale e circa 200 dei suoi dipendenti sono diventati chimicamente sensibili. L’interpretazione evidente di questo campione di incidenza della MCS è che gli insetticidi o alti livelli di esposizione a solventi organici ripetuti producono casi di MCS. Questa interpretazione è stata avversata dagli scettici sull’MCS, ma loro non hanno, a mio giudizio, alcuna spiegazione alternativa plausibile.
La MCS negli USA sembra essere sorprendentemente comune. Gli epidemiologi hanno studiato la prevalenza della MCS negli USA e approssimativamente tra il 9 e il 16 % ha una sensibilità moderata. Così parliamo forse di 10 milioni di pazienti gravi di MCS e circa di 25 a 45 milioni di persone con sensibilità più moderata. Da questi numeri sembra che la MCS sia la più comune di quelle che sono descritte come “malattie non spiegate” negli USA. Quelli che soffrono di MCS grave hanno spesso le loro vite rovinate dalla malattia. Devono spesso trasferirsi in una abitazione diversa, subendo numerosi spostamenti prima di trovare un ambiente tollerabile. È possibile che debbano lasciare il loro posto di lavoro, cosicché molti diventano disoccupati. Le uscite pubbliche possono esporli ai profumi che li rendono ammalati. Spesso descrivono la sensibilità ai detergenti per la pulizia utilizzati nei motel o in altre strutture commerciali. Diviene difficile prendere l’aereo a causa dei fumi di scarico dei loro motori e dei prodotti per le pulizie, degli insetticidi e dei profumi usati.
La sensibilità intensa di molte persone con MCS è riscontrata molto chiaramente attraverso la loro sensibilità riportata ai profumi. Gli individui con MCS riferiscono di stare male quando una persona lascia scie di profumo o anche quando sono distanti da qualcuno che è profumato. Chi indossa il profumo è chiaramente esposto ad una dose molto più alta della persona con MCS e tuttavia non mostra alcuna evidente malattia. Questo suggerisce fortemente che le persone con MCS debbano essere almeno 100 volte più sensibili di quanto lo siano gli individui normali e forse 1000 volte o più.
Un modello fisiologico plausibile di MCS deve essere in grado così di spiegare ognuna delle seguenti cose. Come può essere che le persone con MCS siano più sensibili degli individui normali da 100 a 1000 volte ai solventi organici idrofobici? Come può tale sensibilità essere provocata da esposizioni precedenti ad insetticidi o a solventi organici? Perché la MCS è cronica, con una sensibilità che di solito dura per tutta la vita? Come possono essere spiegati tutti i vari i sintomi della MCS ?
Ognuna di queste domande trova delle risposte nel modello discusso di seguito.
Elevato Ossido nitrico/Perossinitrito/NMDA come Modello di MCS
Il mio interesse per la MCS deriva dalle sovrapposizioni presentate tra la MCS e la Sindrome da Fatica Cronica (CFS), la fibromialgia (FM) e il disturbo postraumatico. Queste hanno sintomi che si sovrappongono. A molte persone sono state fatte diagnosi di uno o più di uno di questi disturbi e i casi di ognuno di questi viene riportato per essere stato preceduto e presumibilmente indotto da stressori a breve termine come un’infezione nel caso di CFS e da una esposizione chimica per la MCS.
Le sovrapposizioni tra queste patologie hanno portato altri a ritenere che possano condividere un meccanismo causale comune (ezilogico). Avendo ipotizzato che gli elevati livelli di ossido nitrico e del suo prodotto ossidante, perossinitrito, sono centrali nella causa di CFS, era ovvio sollevare il problema se era probabile che questi potessero essere coinvolti nella MCS. Io ho proposto un tale ruolo in un articolo pubblicato sugli Annals of the New York Academy of Sciences (4) e in una documentazione successiva, elencando 10 tipi diversi di osservazioni sperimentali che forniscono un sostegno per la teoria che i livelli elevati di questi due composti hanno un ruolo importante nella MCS (5). Queste 10 osservazioni sono elencate nella tavola sottostante. (5).
Tabella 1 Tipi di prova che implicano ossido nitrico/Perossinitrito nella MCS
1. Numerosi solventi organici che si pensa siano in grado di scatenare la MCS, tra cui formaldeide, benzene, tetracloruro di carbonio e certi insetticidi organo-clorati producono tutti aumenti nei livelli di ossido nitrico.
2. È probabile una sequenza di azione degli insetticidi organofosfati e carbamati, che possono produrre la MCS disattivando l’acetilcolinesterasi e aumentando la produzione dei ricettori muscarinici che si sa producono aumenti di ossido nitrico.
3. L’evidenza per l’induzione di citochine dell’infiammazione da solventi organici, che possono indurre la produzione di Sintetasi dell’ossido nitrico (iNOS). Le citochine elevate sono una parte integrante del meccanismo di feedback proposto dalla teoria dell’ossido nitrico/Perossinitrito elevato.
4. Neopterin, un marcatore dell’induzione dell’iNOS, è riportato per essere elevato nella MCS.
5. Un aumento dello stress ossidativo è stato riferito nella MCS e anche la terapia antiossidante può produrre miglioramenti nei sintomi, prevedibilmente se i livelli ossidanti di perossinitrito sono elevati.
6. In una serie di studi su un modello animale nella MCS (topi), che comportava una parziale progressiva facilitazione della corteccia alla soglia convulsiva, è stato dimostrato convincentemente che sia l’attività eccessiva NMDA, che la sintesi dell’ossido nitrico elevato producevano la risposta biologica caratteristica.
7. I sintomi esacerbati dall’esposizione chimica sono molto simili ai sintomi cronici della CFS (1) e questi possono essere spiegati da numerose proprietà note dell’ossido nitrico, perossinitrito e delle citochine infiammatorie, ognuno dei quali ha un ruolo nel meccanismo proposto.
8. Queste condizioni (CFS, MCS, FM e PTSD) sono trattate spesso attraverso iniezioni intramuscolari di vitamina B-12 e B-12 nella forma di idrossicobalamina che è un potente spazzino dell’ossido nitrico, sia in vitro che in vivo.
9. Si sa che il perossinitrito produce un potenziamento della permeabilizzazione della barriera ematoencefalica e tale permeabilizzazione aumentata è riportata in un modello di MCS di topo.
10. 5 tipi di evidenze implicano l’attività eccessiva di NMDA nella MCS, un’attività che si sa che aumenta l’ossido nitrico e i livelli di perossinitrito.
Tuttavia, benché questa teoria di un elevato ossido nitrico/perossinitrito possa spiegare l’eziologia (causa) della MCS, questo non spiega come l’intensa sensibilità chimica possa essere prodotta – che deve essere vista come l’enigma più centrale della MCS. Da quale meccanismo o insieme di meccanismi è generata la sensibilità così intensa alle sostanze chimiche?
Un’altra teoria sulla MCS è stata proposta prima da Iris Bell (6,7) e colleghi e adottata con modifiche da numerosi altri gruppi di ricerche. Questa era la teoria della sensibilizzazione neuronale di MCS. Questa teoria afferma che le sinapsi del cervello, i collegamenti tra le cellule nervose, per cui una cellula nervosa ne stimola un’altra (o in alcuni casi la inibisce ), diventano ipersensibili nella MCS. Questa teoria della sensibilizzazione neuronale è supportata da osservazioni che molti dei sintomi di MCS sono collegati direttamente alle funzioni del cervello e da alcuni studi basati su esami diagnostici come PET o SPECT. C’è anche la prova che l’attività elettrica nei cervelli degli individui con la MCS, misurata dall’elettroencefalogramma, è anch’essa anomala.
La sensibilizzazione neuronale è prodotta da un meccanismo noto come potenziamento a lungo termine, un meccanismo che ha un ruolo nell’apprendimento e nella memoria. Il potenziamento a lungo termine produce una sensibilizzazione neuronale, ma nel sistema nervoso normale, viene fatto in modo molto selettivo, incrementando la sensibilità di alcuni sinapsi specifiche.
Si può ipotizzare che, nella MCS può essere coinvolta, una sensibilizzazione molto estesa la quale è innescata in qualche modo da sostanze chimiche o da esposizione ad insetticidi. Questo aspetto apre la domanda su come e perché specificamente i solventi organici idrofobici o certi insetticidi sono coinvolti e, più importante, come questi possono condurre a tale intensa sensibilità chimica, così come è riscontrata nell’MCS. La teoria della sensibilizzazione neuronale è promettente, ma lascia senza risposta gli enigmi principali sulla MCS.
Il problema che ho sollevato nel mio lavoro principale (5), pubblicato sulla rivista della Federation of American Societies for Experimental Biology, The FASEB Journal, è che cosa avviene se entrambe queste teorie sono corrette? La risposta che ottenete è una teoria di fusione che, per la prima volta, risponde a tutte le domande più sconcertanti sulla MCS. La teoria di fusione è supportata da tutte le osservazioni che sostengono la teoria dell’ossido nitrico/perossinitrito, tutte le osservazioni che sostengono la teoria di sensibilizzazione neuronale, oltre a numerose osservazioni supplementari che si riferiscono specificatamente alla fusione delle teorie.
Come possiamo capire questa teoria della fusione? Quando guardate insieme le due precedenti teorie, vedete immediatamente i modi in cui esse interagiscono l’una con l’altra. Il potenziamento a lungo termine, il meccanismo che sta dietro alla sensibilizzazione neuronale, coinvolge certi ricettori delle sinapsi delle cellule nervose chiamate ricettori NMDA (N – Metil- D- Aspartato). Questi ricettori sono stimolati dal glutammato e aspartato e quando sono stimolati per essere attivi, producono a loro volta un aumento di ossido nitrico e del suo prodotto ossidante, il perossinitrito. Così immediatamente potete vedere una possibile interazione fra le due teorie. Inoltre, l’ossido nitrico può agire nel potenziamento a lungo termine, funzionando per quello che è noto, come un messaggero retrogrado, che si diffonde dalla cellula che contiene i ricettori NMDA (la cellula post-sinaptica) alla cellula che può stimolarlo (la cellula pre-sinaptica), rendendo la cellula pre-sinaptica più attiva nel rilascio di neurotransmettitori (glutamato e aspartato).
In questo modo, la stimolazione di NMDA aumenta l’attività alla cellula pre-sinaptica per stimolare più attività del NMDA. Così abbiamo il potenziale per un ciclo vizioso nel cervello, con troppa attività NMDA che conduce a troppo ossido nitrico, che conduce a troppa attività NMDA, ecc. (vedere la figura 1 sottostante). C’è anche un meccanismo per cui il perossinitrito può agire per aggravare questo potenziale ciclo vizioso. Si sa che il perossinitrito opera per esaurire le energie dei gruppi nelle cellule (ATP) con due meccanismi diversi ed è noto che, quando le cellule contengono i ricettori NMDA, sono esaurite d’energia, i ricettori diventano ipersensibili alla stimolazione.
Di conseguenza l’ossido nitrico può agire per aumentare la stimolazione di NMDA e il perossinitrito può operare per aumentare la sensibilità a tale stimolazione. Sia con i livelli di ossido nitrico che con quelli del perossinitrito aumentati dall’attività del ricettore NMDA, un aumento complessivo di queste attività può condurre ad un aumento principale e prolungato nella sensibilità e nell’attività neuronale. L’unica cosa rimasta da spiegare è come le sostanze chimiche organiche o gli insetticidi idrofobici possono stimolare tutta questa risposta. Discuterò di questo di seguito.
Ho anche proposto due meccanismi aggiuntivi e accessori nella MCS. Il primo è che si sa che il perossinitrito agisce rompendo la barriera emato-encefalica, la barriera che minimizza l’accesso delle sostanze chimiche al cervello. Abbattendo questa barriera, più sostanze chimiche possono accumularsi nel cervello, producendo così una maggiore sensibilità chimica. È stato riportato che un modello animale di MCS evidenzia una danno sostanziale alla barriera emato-encefalica del cervello. L’ossido nitrico è noto anche per inibire l’attività di certi enzimi che degradano i solventi organici idrofobici, conosciuti come citocromi P-450. Inibendo questi enzimi, l’ossido nitrico causerà una maggiore accumulazione di questi composti perché sono degradati molto più lentamente.
Di conseguenza ci sono quattro meccanismi distinti proposti per condurre direttamente alla sensibilità chimica:
· L’ossido nitrico che agisce come un messaggero retrogrado, incrementando il rilascio dei neurotransmettitori (glutamato e aspartato) che stimolano i ricettori NMDA.
· IL Perossinitrito esaurisce i gruppi delle energie (ATP), rendendo così i ricettori NMDA più sensibili alla stimolazione.
· Il perossinitrito agisce per abbattere la barriera emato-encefalica, permettendo così un maggiore accesso di sostanze chimiche al cervello.
· L’ossido nitrico inibisce l’attività del citocromo P-450, rallentando così la degradazione delle sostanze chimiche organiche idrofobiche.
· IL Perossinitrito esaurisce i gruppi delle energie (ATP), rendendo così i ricettori NMDA più sensibili alla stimolazione.
· Il perossinitrito agisce per abbattere la barriera emato-encefalica, permettendo così un maggiore accesso di sostanze chimiche al cervello.
· L’ossido nitrico inibisce l’attività del citocromo P-450, rallentando così la degradazione delle sostanze chimiche organiche idrofobiche.
Si propone la combinazione di tutti e quattro questi meccanismi, ognuno dei quali funziona ad un livello diverso e pertanto ci si aspetta una azione sinergica dell’uno con l’altro, che provoca la grande sensibilità chimica riscontrata nella MCS.
Quindi come fanno gli insetticidi organofosfati o le sostanze chimiche organiche idrofobiche a innescare la sensibilità e ad innescare i sintomi di MCS? Si è proposto che entrambi stimolino il potenziale ciclo vizioso che implica troppo ossido nitrico/perossinitrito e un’eccessiva attività NMDA (figura 1). Gli insetticidi organofosfati e carbamati, spesso riportati come coinvolti nell’induzione della MCS, sono entrambi inibitori della acetilcolinesterasi, aumentando i livelli di acetilcoline che stimolano i ricettori muscarinici nel cervello. È noto che stimolando certi ricettori muscarinici si produce un aumento di ossido nitrico! Questi due insetticidi dovrebbero essere in grado così di incentivare la stimolazione dell’ossido nitrico/perossinitrito/NMDA proposto per il ciclo vizioso. Si ipotizza che i solventi organici idrofobici agiscono con tre possibili meccanismi, due di produzione di aumento dell’ossido nitrico e uno di esaurimento dell’energia prodotta e, quindi, di incentivazione dell’NMDA. Questi tre meccanismi sono documentati nella letteratura scientifica, ma nessuno è stato ancora esaminato per il coinvolgimento nella MCS. Cosicché sia gli insetticidi (organofosfati e carbamati) che i solventi organici idrofobici hanno meccanismi noti che dovrebbero essere in grado di fare partire il ciclo vizioso proposto centrato sull’eccessivo ossido nitrico/perossinitrito/NMDA e di dare inizio alla MCS. Una volta che la MCS è stata avviata, simulando questo stesso ciclo, iniziano i sintomi della sensibilità chimica.
Spiegazioni per le caratteristiche più sconcertanti che sono riportate nella MCS
Se questa teoria è corretta, fornisce risposte a tutte le domande più difficili sulla MCS.
1. Come agiscono gli insetticidi (organofosfati e carbamati) ed i solventi organici idrofobici per provocare i casi di MCS? Ciascuno agisce per innescare un ciclo vizioso coinvolgendo i ricettori NMDA, ossido nitrico e perossinitrito nel cervello, con l’azione degli organofosfati/carbamati per mezzo di un meccanismo noto e i solventi organici idrofobici che agiscono con un altro meccanismo.
2. Come fanno i solventi organici idrofobici ad innescare i sintomi di MCS? Essi agiscono con lo stesso meccanismo proposto per tali solventi nella sovrastante #1.
3. Perché la MCS è cronica? Presumibilmente per due ragioni: a causa di numerosi cicli di retroazione positivi che mantengono l’attività dell’ossido nitrico/perossinitrito/NMDA elevato e perché i cambiamenti delle sinapsi del cervello possono essere anche a lungo termine.
4. Come possono le vittime di MCS essere così intensamente sensibili ai solventi organici? Perché ci sono quattro meccanismi diversi per i quali l’ossido nitrico o perossinitrito agiscono per produrre la risposta, con la combinazione sinergica di tutti e quattro per produrre una sensibilità così intensa. I meccanismi di tutti e quattro sono ben documentati, benché la loro attinenza con la MCS possa essere messa in discussione.
5. Come sono generati i sintomi di MCS? Probabilmente per gli stessi meccanismi proposti prima per i sintomi della Sindrome da Fatica Cronica.
6. Come possiamo spiegare le sovrapposizioni di MCS con la Sindrome da Fatica Cronica, la fibromialgia, il disordine post traumatico e la Sindrome della Guerra del Golfo? Per tutti questi si è proposto il coinvolgimento di un eccesso di ossido nitrico e perossinitrito e tutti possono anche essere coinvolti nell’attività eccessiva del NMDA.
Bibliografia
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2. Ashford N.A., Miller C. (1998) Chemical Exposures: Low Levels and High Stakes, John Wiley and Sons, Inc., New York.
3. Johnson A., ed. (2000) Casualties of Progress. MCS Information Exchange, Brunswick ME.
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5. Pall M. L. (2002) NMDA sensitization and stimulation by peroxynitrite, nitric oxide and organic solvents as the mechanism of chemical sensitivity in multiple chemical sensitivity. FASEB J 16,1407-1417.
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School of Molecular Biosciences, Washington State University, Pullman, WA 99164-4660 USA
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Martin L. Pall, Ph.D.
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Martin L. Pall, Ph.D.
Nota sull’autore – Il Dr. Pall ha ottenuto il B.A. in medicina presso la Johns Hopkins University e il Ph.D. in biochimica e genetica al Caitech. E’ professore di biochimica e scienze mediche di base alla Washington State University.
Il Dr. Pall ha condotto per molto tempo ricerche sui meccanismi regolatori biologici e negli ultimi quattro anni ha concentrato le sue ricerche sull’eziologia di CFS, MCS e delle condizioni correlate.
Pubblicato con il permesso dell’autore e dell’editore. Aprile 2003
