Perdita di tolleranza causata da agenti chimici tossici una terapia emergente sulla malattia?

Claudia S. Miller
Department of Family Practice, Università del Texas Health Science Center, San Antonio, Texas http://www.herch.org/resources/art.htm
Environmental Health Perspectives, Volume 105, Supplemento 2, Marzo1997
Traduzione dall’inglese della Dott.ssa Anna Cesaretti

Introduzione
Terminologia
Caratteristiche della TILT attinenti al suo testaggio
Sintomi di stimolo e sintomi d’astinenza
Mascheramento
Acclimatazione
Assuefazione
Verifica della teoria della TILT
Conclusioni

Abstract
Questo articolo cerca di chiarire la natura della sensibilità chimica proponendo una teoria sulla malattia che mette insieme osservazioni cliniche disparate associate alla patologia. La sensibilità alle sostanze chimiche sembra essere la conseguenza di un processo a due fasi: perdita di tolleranza in persone suscettibili, in seguito ad esposizioni a vari agenti tossici, e successivo innesco dei sintomi con quantità estremamente basse delle sostanze chimiche prima tollerate, come farmaci, alimenti, e combinazioni di droghe, compresi caffeina ed alcool. Sebbene la sensibilità chimica possa essere la conseguenza di questo processo, un termine che può descrivere con maggiore chiarezza il processo osservato è “perdita di tolleranza causata da agenti tossici”. Le caratteristiche di questo meccanismo d’insorgenza ancora da dimostrare o di teoria di malattia, che interessano i progetti di studi sulle esposizioni umane, comprendono la natura stimolatoria e simile all’astinenza (simile all’assuefazione) dei sintomi riferiti dai pazienti e il mascheramento. Il mascheramento, che può attenuare o eliminare le reazioni alle provocazioni chimiche, sembra avere varie componenti: apposizione, che è la sovrapposizione degli effetti di esposizioni vicine nel tempo, a-climatizzazione o abituazione, e assuefazione. Un numero di studi umani di provocazione in questo campo ha concluso che non esistesse una base fisiologica per la sensibilità chimica. Tuttavia questi studi hanno trascurato di considerare il ruolo del mascheramento. Per garantire reazioni attendibili e riproducibili alle provocazioni sarebbero necessari ulteriori studi in cui i soggetti fossero valutati in un’unità medica ad atmosfera controllata, cioè una struttura ospedaliera in cui le esposizioni chimiche circostanti siano ridotte al minimo livello possibile. Ci sono una serie di studi per determinare se esiste una relazione di causa tra esposizioni chimiche a bassi livelli e sintomi, usando un’unità medica ad atmosfera controllata. Environ Health Perspect 105 (Suppl 2): 445-453 (1997).

Parole chiave: adattamento, sensibilità chimica, mascheramento, sensibilità chimica multipla, sensibilità, sensibilizzazione, tolleranza, dipendenza, abitudine. Quest’articolo è basato sulla presentazione alla Conference on Experimental Approaches to Chemical Sensitivity, tenutasi dal 20 al 22 settembre 1995 a Princeton, New Jersey. Manoscritto ricevuto da EHP il 6 marzo 1996; accettato il 6 settembre 1996.

La ricerca per questo articolo è stata sostenuta in parte da un finanziamento del Clinical Fellowship Program in Environmental Medicine dell’Agency for Toxic Substances and Diseases Registry (ATSDR), amministrato da Oak Ridge Associated Universities attraverso un accordo interagenzie tra il Dipartimento Statunitense dell’Energia e la ATSDR.

Inviare la corrispondenza alla Dr. ssa C.S. Miller, Department of Family Practice, The University of Texas Health Science Center at San Antonio, 7703 Floyd Curl Drive, San Antonio, TX 78284-7794. Telephone: (210) 567-4557. Fax: (210) 567-4579. E-mail: millercs@uthscsa.edu

Abbreviazioni usate:

EMU: unità medica ad ambiente controllato.
TILT: perdita di tolleranza causata da agenti tossici

Introduzione

Osservazioni cliniche in Nord America (1-7) e in Europa (8) segnalano un gruppo in espansione di pazienti che riferiscono sensibilità a livelli straordinariamente bassi di sostanze chimiche ambientali. Questo fenomeno, denominato “sensibilità chimica” o “sensibilità chimica multipla”, pare svilupparsi de novo in alcuni individui in seguito ad esposizioni acute o croniche ad una larga varietà di agenti ambientali, compresi vari pesticidi, solventi, farmaci e contaminanti dell’aria nei cosiddetti edifici malati. Alcuni professionisti hanno attribuito alla sensibilità chimica un largo spettro di condizioni mediche croniche che coinvolgono tutti i sistemi d’organo, nessuno escluso (Figura 1) (4).

Traduzione del testo della figura 1:

ORECCHIO, NASO E GOLA: sinusite, polipi, acufeni, ricorrenti otiti
NEUROPSICOLOGICI: MCS, Disturbo del Deficit dell’Attenzione Iperattivo (ADHD), depressione, depressione maniacale, emicrania e altre cefalee, convulsione
CARDIOVASCOLARI: aritmia, ipotensione, ipertensione, fenomeno di Raynaud
RESPIRATORI: asma, Sindrome della Disfunzione Reattiva delle Vie Aeree (RADS), Ipersensibilità Toulene Disocynate (TDI)
GASTROENTERICO: intestino irritabile, reflusso
TESSUTO CONNETTIVO/MUSCOLOSCHELETRICO: Fibromialgia, Sindrome del Tunnel Carpale, Sindrome di Disfunzione dell’articolazione Temporomandibolare (TMJ), Artrite, Lupus
PELLE: Eczema, hyves, altri esantemi, eruzioni
MISCELLANEO: Sindrome da Fatica Cronica, Sindrome da Trapianto, Sindrome della Guerra del Golfo

Figura 1. Alcune condizioni attribuite alla sensibilità chimica.

Gli sforzi per formulare una definizione di caso per la sensibilità chimica, per identificare i biomarcatori pertinenti e per esplorare una varietà di meccanismi alla base della condizione sono progressivamente aumentati nell’ultimo decennio. Varie scuole di pensiero contrastanti si sono sviluppate in relazione ai meccanismi che ne stanno alla base, a partire da quella puramente psicologica fino a quella interamente fisiologica. Nel dibattito sulla sensibilità chimica esiste un profondo, ma poco conosciuto, dibattito scientifico sull’origine della malattia. Alcuni partecipanti a questo dibattito stanno sfidando le nozioni comunemente accettate sulle cause di molte patologie croniche.

Questo articolo cerca di chiarire la natura della sensibilità chimica descrivendo un meccanismo generale che pare sottendere questi casi; propone una teoria della malattia basata su questo meccanismo generale; e offre una serie di postulati testabili per corroborare o rifiutare questa teoria. “Scienza” non significa “opinione” o “credenza”, ma significa “ipotesi e verifica”, cioè formulare ipotesi e poi progettare esperimenti per verificarle.

Terminologia

Dal punto di vista fenomenologico la sensibilità chimica sembra svilupparsi in due fasi (3,4). La prima è la perdita di tolleranza (probabilmente, ma non necessariamente, dovuta alla sensibilizzazione) successiva ad esposizione acuta o cronica a vari agenti ambientali come pesticidi, solventi o aria inquinata in un edificio malato. La seconda è il conseguente scatenamento di sintomi causato da quantità estremamente basse di sostanze chimiche, farmaci, alimenti, e combinazioni di alimenti e droghe, in precedenza tollerati (Figura 2). Sebbene la sensibilità alle sostanze chimiche possa essere una delle conseguenze di questo processo a due fasi, la definizione di “sensibilità chimica” non descrive in modo appropriato il processo in questione.

Figura 2. Fenomenologia della sensibilità chimica.

La sensibilità chimica pare svilupparsi in due fasi: Fase 1- perdita di tolleranza specifica conseguente ad esposizione acuta o cronica a vari agenti ambientali quali pesticidi, solventi o aria inquinata in edificio malato; e Fase 2- conseguente l’innesco di sintomi causato da quantità estremamente basse di sostanze chimiche, farmaci, alimenti e combinazioni di alimenti e droghe, in precedenza tollerati (cioè gas di scarico degli autoveicoli, profumi, caffeina, alcool). I medici formulano diagnosi basate sui sintomi riferiti loro dai pazienti. A causa del mascheramento sia i medici che i pazienti possono non osservare che le esposizioni quotidiane a bassi livelli scatenano i sintomi. Talvolta, perfino quando questi agenti che innescano i sintomi vengono riconosciuti, il caso di un’esposizione iniziale che avvia la perdita di tolleranza specifica può passare inosservato o può non essere collegato dal medico o dal paziente alla malattia del paziente.

Questo avviene per due ragioni principali. La prima è che, benché sensibilità chimica suoni certamente come un problema che reca disturbo, le parole non trasmettono la natura potenzialmente disabilitante della patologia e le sue supposte origini risalenti ad un’esposizione tossica. Alcuni ricercatori rifiutano recisamente l’uso della parola tossico in questo modo. Tuttavia numerosi ricercatori in diverse regioni hanno pubblicato descrizioni sorprendentemente simili di individui che riferiscono malattie invalidanti dopo l’esposizione a contaminanti ambientali riconosciuti, sebbene a livelli generalmente non considerati tossici (1,9-12). Eppure per questi individui l’esposizione sembra essere stata “tossica”.

Paracelso sostenne appropriatamente che è la dose che fa il veleno. Tuttavia, poiché la nostra conoscenza si è accresciuta, è divenuto evidente che la dose + l’ospite fa il veleno (per esempio, molti anni di fumo più *-1-antitripsina carente). Ugualmente, nel caso della sensibilità chimica, non tutti coloro che sono esposti ad un edificio malato o ad una fuoriuscita di sostanze chimiche sviluppano una malattia cronica. Perciò si potrebbe concludere che la suscettibilità individuale, fisiologica o psicologica, debba avere un ruolo nel determinare chi si ammala. Il termine “sensibilità chimica” non esprime questa osservazione chiave per cui le esposizioni chimiche sembrano dare inizio al processo che si conclude con la sensibilità chimica. Questo fenomeno potrebbe rappresentare un nuovo tipo di tossicità.

Il secondo problema con la denominazione “sensibilità chimica” è che essa indica che coloro che ne sono affetti diventano intolleranti alle esposizioni chimiche solo quando, di fatto, caffeina, bevande alcoliche, farmaci vari e alimenti, secondo quanto riportato, innescano i sintomi in questi individui una volta che il processo è stato iniziato (4,12-15). Per le ragioni suddette “sensibilità chimica” è una denominazione impropria per il processo in discussione. E’ stata proposta una denominazione alternativa: “perdita di tolleranza causata da agenti tossici” (TILT) (16). Questa denominazione offre vari vantaggi. Il primo è che descrive il processo così come è stato osservato dai clinici e dai pazienti. Il secondo è che ammette la possibilità che vari agenti tossici possano dare inizio al processo. Il terzo è che non limita l’intolleranza alle sostanze chimiche. Infine, mette a fuoco il dibattito corrente sulla sensibilità chimica presentando una teoria che può essere sottoposta ad una verifica obiettiva.

Storicamente teorie nuove sulle malattie nacquero quando i medici osservavano modelli di malattie che non si adattavano alle spiegazioni all’epoca accettate per le malattie, ad esempio la teoria delle patologie da germi o la teoria delle patologie immunitarie. Analogamente molte delle affezioni qui discusse non si conformano alle spiegazioni comunemente accettate per la malattia o la tossicità. Le obiezioni al concetto di sensibilità chimica hanno coinvolto i seguenti elementi: si è detto che troppe sostanze chimiche diverse causano la sensibilità chimica; i pazienti riferiscono troppi sintomi che coinvolgono tutti i sistemi d’organo, nessuno escluso; nessun meccanismo fisiologico conosciuto spiega la sensibilità chimica; nessun biomarcatore è stato identificato per la sensibilità chimica;A e l’evitamento totale delle sostanze chimiche non è praticabile.

Le teorie sulle malattie cercano di spiegare cosa sta succedendo dentro il paziente (la “scatola nera”) prima dell’evidenza della malattia, come illustrato in seguito:

Una teoria di malattia è un meccanismo generale ancora da dimostrare per una classe o famiglia di malattie. Per la teoria delle patologie da germi le schede descrittive del meccanismo generale dell’infezione apparirebbero simili a questa:

Notare che: molti diversi tipi di germi causano reazioni; esistono diverse reazioni che coinvolgono tutti i sistemi d’organo, nessuno escluso (pelle, sistema respiratorio, sistema gastrointestinale); i meccanismi specifici variano molto – per esempio il colera contro l’AIDS, contro il fuoco di Sant’Antonio; non c’è un unico biomarcatore – l’identificazione dei germi specifici richiese anni; e la prevenzione (evitamento, antisettici, misure igienico-sanitarie, uso dei guanti) precedette la conoscenza del meccanismo specifico.

Per la teoria delle patologie immunitarie le schede potrebbero apparire così:

Qui, proprio come nella teoria delle patologie da germi: molti tipi diversi di antigeni causano reazioni; esistono molte risposte differenti che coinvolgono tutti i sistemi d’organo, nessuno escluso (pelle, sistema respiratorio, sistema gastrointestinale); i meccanismi specifici variano grandemente – per esempio, dermatite da toxicodendron contro rinite allergica contro malattia da siero, non c’é un unico biomarcatore- l’identificazione degli anticorpi specifici richiese anni; e la prevenzione (evitamento, dosi d’immunizzanti per l’allergia) precedette la conoscenza del meccanismo specifico.

Per la perdita di tolleranza causata da agenti tossici le schede potrebbero apparire così:

Per la perdita di tolleranza causata da agenti tossici, così come per la teoria delle patologie da germi e per la teoria delle patologie immunitarie: molti tipi differenti di sostanze chimiche possono causare reazioni; possono esistere molte reazioni differenti che coinvolgono tutti i sistemi d’organo, nessuno escluso; i meccanismi specifici possono variare molto; è concepibile che non ci sia un singolo biomarcatore per la reazione – l’identificazione dei biomarcatori potrebbe richiedere anni; e la prevenzione (evitamento degli agenti che danno inizio alla malattia) potrebbe precedere la conoscenza del meccanismo specifico.

Benché il concetto di perdita di tolleranza possa suonare vago, di fatto non lo è. Ciò che questi individui riferiscono è la perdita di specifica tolleranza a particolari sostanze chimiche, alimenti e farmaci (16). Si noti che questa teoria non esclude la possibilità che la perdita di tolleranza causata da agenti tossici possa trasformarsi in un tipo speciale di tossicità o in una variante della teoria delle patologie immunitarie proprio come l’allergia e l’ipersensibilità di tipo ritardato sono casi speciali che ricadono sotto la classificazione generale di disturbi immunologici. La conseguenza della concezione di TILT come una teoria di malattia costituirebbe un salto di prospettiva da sensibilità chimica come sindrome da sensibilità chimica, ora TILT, come classe di malattie parallela alle malattie infettive o immunologiche. Molti sforzi sono stati rivolti allo sviluppo di una definizione di caso per la sensibilità chimica, con una singolare mancanza di successo. Questa mancanza di successo non dovrebbe sorprendere se di fatto TILT rappresentasse una nuova classe o famiglia di disturbi. Certamente non sarebbe possibile sviluppare una definizione di singolo caso clinico che includesse tutte le malattie infettive o immunologiche.

Compaiono raramente teorie di malattie che resistono ad un esame critico scientifico. Il secolo scorso è stato testimone dell’inculcazione della teoria sulle patologie da germi e delle patologie immunitarie nella pratica medica. Equiparare la perdita di tolleranza causata da agenti tossici con l’una o con l’altra di queste teorie, che sono state entrambe ampiamente confermate, sarebbe prematuro e presuntuoso. D’altra parte, la perdita di tolleranza causata da agenti tossici ha certi marchi distintivi di una teoria emergente di patologia, comprese le violente dispute tra i professionisti che se ne occupano.

Caratteristiche della TILT relativamente ai test

Com’è stato descritto da molti ricercatori, questo fenomeno appare consistere in un processo a due fasi. A causa di preoccupazioni di carattere etico, il primo stadio (iniziazione) è più difficile da modellare negli umani del secondo stadio (innesco). In definitiva studi epidemiologici e modelli animali potrebbero spiegare la prima fase. Per fortuna la seconda fase si presta meglio ad essere testata mediante provocazioni umane dirette, una forma potente d’evidenza scientifica. Tuttavia, nel progetto degli studi umani di provocazione in questo campo, alcune osservazioni cliniche chiave devono essere tenute da conto. La prima è che lo schema bifasico generalmente riferito, stimolatorio e simile – ad – astinenza dei sintomi dei pazienti, particolarmente quei sintomi che coinvolgono il sistema nervoso centrale, deve essere compreso per realizzare test di provocazione significativi su questi pazienti. La seconda è che un fenomeno connesso, chiamato “mascheramento” (che sarà descritto in seguito), può nascondere le reazioni alle provocazioni chimiche a bassi livelli e perciò dovrebbe essere ridotto al minimo prima dei test. Controllare il mascheramento può essere analogo al controllo del rumore di fondo negli studi sul suono.

Le sezioni che seguono discuteranno queste caratteristiche cliniche, il loro inserimento nei progetti sperimentali e come l’incapacità di attenersi a ciò potrebbe minacciare l’esito delle ricerche.

Sintomi di stimolazione e sintomi d’astinenza

Randolph descrisse per primo il decorso temporale delle reazioni di questi individui alle sostanze chimiche e agli alimenti (17). Egli riferì paragoni impressionanti tra i loro sintomi e quelli della dipendenza da alcool e da droga. Randolph considerava la dipendenza da alimenti e da caffeina esibita dai suoi pazienti come gli ultimi stadi di dipendenza, che andava dagli alimenti a combinazioni di alimenti, droghe come caffeina e alcool nei gradi più bassi, fino a nicotina e altre droghe naturali o di derivazione sintetica (14).

I pazienti chimicamente sensibili assomigliano ai tossicodipendenti nel fatto che entrambi riferiscono spesso sintomi d’astinenza intensi, ardenti e debilitanti. Tuttavia le reazioni dei pazienti chimicamente sensibili non sono fondamentalmente reazioni alle droghe. Questi individui riferiscono più comunemente assuefazione alla caffeina o a certi alimenti. Mentre i tossicodipendenti manifestano comportamenti ad-dicted (dal latino ad “verso” + dicare “proclamare”), i pazienti chimicamente sensibili reagiscono come se fossero ab-dicted (dal latino ab “via da” + dicare “proclamare”) ed evitano diligentemente le sostanze che le persone veramente assuefatte preferiscono, ivi comprese alcool, droghe e nicotina.

I sintomi di stimolazione e di astinenza riferiti dai pazienti chimicamente sensibili sono spesso identici a quelli riferiti da persone normali esposte ad una quantità molto maggiore delle stesse sostanze. Per esempio, dopo aver bevuto una tazza di caffè, i pazienti chimicamente sensibili possono riferire di sentirsi iperattivi, irritabili, loquaci, nervosi, ansiosi o di provare sintomi simili al panico (fase stimolatoria). A distanza di ore o di giorni essi possono riferire sintomi di astinenza come fatica, sbadigli, confusione, indecisione, irritabilità, depressione, perdita di motivazione, visione offuscata, mal di testa, sintomi simili all’influenza, ondate di caldo o di freddo, o pesantezza nelle braccia e nelle gambe (fase di astinenza). Sintomi simili ricorrono durante l’astinenza da caffeina in alcuni consumatori di piccole o medie quantità di caffeina nella popolazione generale (18). Un gran numero di pazienti chimicamente sensibili e molti reduci della guerra del Golfo con malattie inspiegate riferiscono che una sorsata di una bevanda alcolica causa loro ebbrezza e/o postumi d’ubriachezza (12,15,19). Queste reazioni accresciute indicano che coloro che ne sono affetti hanno perso la loro precedente tolleranza naturale o innata a tali esposizioni.

All’inizio della malattia, prima di eliminare la caffeina dalla loro dieta, molti pazienti chimicamente sensibili riferiscono di aver consumato cioccolato, caffè, te o cola da assuefatti, spesso in quantità molto elevate (15). Alcuni portavano in giro grandi contenitori di caffè o di tè ovunque andassero. Molti riferiscono di avere successivamente smesso di usare la caffeina e le xantine, generalmente su consiglio di un amico o di un medico, e di avere di conseguenza sperimentato vari giorni di intensi sintomi d’astinenza. Riferiscono frequentemente che, solo dopo aver eliminato tutte le xantine dalla dieta, sono stati in grado di distinguere gli effetti del consumo di una sola tazza di caffè o di una tavoletta di cioccolato. Molti riferiscono di essersi resi conto degli sgradevoli effetti della caffeina solo dopo aver tentato di eliminarla completamente o in parte. A questo proposito i pazienti chimicamente sensibili assomigliano a certi fumatori o alcolisti redenti che, dopo aver abbandonato le loro sostanze assuefacenti, riferiscono un’estrema sensibilità a quantità minime degli agenti assuefacenti. Termini come assuefazione, astinenza e disintossicazione sono disseminate nel vocabolario dei pazienti chimicamente sensibili. Un paziente descrisse la sua condizione come “l’abuso di droga senza nessun piacere”. Questi paragoni con l’assuefazione forniscono una prospettiva: possono aiutare a spiegare perché il meccanismo che sta alla base della sensibilità chimica è di difficile definizione e perché i biomarcatori si sono rivelati elusivi.

Tavola 1– Caratteristiche della perdita di tolleranza causata da agenti chimici tossici comparate con caratteristiche di dipendenza, allergia e tossicità.

Le categorie non sono pure e possono sovrapposi in certi casi, per esempio, aptenazione di una tossina può far iniziare una risposta immunologica; la tossicità nel cervello e nel fegato possono accompagnare la propensione per l’alcool. Le sostanze chimiche di peso molecolare basso possono combinarsi con le proteine del tessuto che producono aptene le quali evocano risposte immunitarie.

Si verifica un rapporto tra dose – risposta agli allergeni. Con la prima sensibilizzazione in un individuo suscettibile, c’è un rapporto tra dose e risposta; con le esposizioni successive, la persona sensibilizzata risponde in proporzione anche a dosi più basse al di sotto del livello (20).

Lo stesso genere di rapporto tra dose e risposta può ritenersi valido per la TILT, ma questo non è ancora stato esaminato. Individui chimicamente sensibili riportano sintomi gravi in modo crescente che durano più a lungo nelle situazione d’esposizione, una osservazione che suggerisce una relazione nel rapporto tra dose e risposta.

Riassumendo, l’assuefazione alla droga e la TILT condividono un certo numero di caratteristiche. La TILT ha anche caratteristiche che fanno pensare all’intossicazione e all’allergia (Tavola 1). Tuttavia è la sua somiglianza con l’assuefazione che forse è più impressionante e che è sfuggita all’attenzione di molti medici e ricercatori.

Il mascheramento

Supponete che la TILT sia un meccanismo che sta alla base di certi casi di fatica cronica, emicrania, asma o depressione. Allora sarebbe ragionevole chiedersi perché i pazienti che provano questi sintomi non riferiscano anche intolleranze chimiche. Di fatto alcuni pazienti, ma non tutti, le riferiscono (21,22). Molti pazienti chimicamente sensibili, con queste stesse diagnosi, riferiscono che non lo erano finché accidentalmente o intenzionalmente non evitarono un numero sufficiente degli elementi che provocavano i loro problemi e notarono di sentirsi meglio. Poi, quando rincontravano uno di questi elementi stimolanti, si verificavano forti sintomi. Dopo aver ripetuto questo processo continuo di evitamento e riesposizione, notarono che particolari sintomi si verificavano con particolari esposizioni. Molti indicarono che, se non avessero evitato molte sostanze chimiche e alimenti contemporaneamente, o smascherato se stessi, non avrebbero potuto determinare cosa li faceva ammalare.

“Mascheramento” e “smascheramento” sono termini coloriti che non hanno equivalenti scientifici. Ciononostante, l’abilità dei ricercatori nel capire il mascheramento e lo smascheramento e di gestire queste variabili in modo intelligente può determinare il successo degli studi in questo campo. Quando i pazienti chimicamente sensibili seguono una dieta priva degli alimenti per loro problematici e vivono in una casa relativamente priva di chimica sulle colline del Texas centrale, dove non ci sono grandi produzioni agricole o industriali o inquinanti atmosferici, dicono di essere in una condizione “smascherata”. In queste circostanze sostengono che, se un camion diesel passa accanto a loro, possono identificare i sintomi specifici causati dallo scarico del diesel, per esempio irritabilità, mal di testa o nausea.

D’altro lato, i pazienti riferiscono che, quando essi sono in viaggio in una grande città come Houston o New York City, alloggiano in una stanza d’albergo e mangiano in un ristorante, diventano “mascherati”. In presenza di molte esposizioni simultanee (gas di scarico di autoveicoli, profumi, esalazioni volatili dall’interno degli edifici, vari alimenti) a New York City molti riferiscono di sentirsi malati in modo cronico, come se avessero l’influenza. Se un camion diesel passasse accanto a loro in queste circostanze, molti riferiscono che non sarebbero in grado di attribuire ai gas di scarico nessun sintomo particolare, a causa del “rumore di fondo” dei sintomi sovrapposti, che si manifestano come conseguenza di esposizioni concomitanti o successive. In teoria questo “rumore di fondo” o mascheramento nasconde gli effetti delle esposizioni individuali e le reazioni sono offuscate.

Il mascheramento pare coinvolgere almeno tre componenti correlate, ognuna delle quali può interferire con le conseguenze delle provocazioni chimiche a bassi livelli su questi individui: acclimatizzazione, apposizione e assuefazione. Nella vita reale queste tre componenti agiscono probabilmente in modo simultaneo, benché qui vengano prese in considerazione singolarmente.

Ci sono alcune note notazioni che devono essere utilizzate per contribuire a descrivere queste componenti. Nella letteratura sulla dipendenza, le reazioni alle droghe che danno assuefazione sono spesso illustrate graficamente usando una curva bifasica o curva sinusoidale (Figura 3). La porzione della curva sinusoidale sopra l’asse orizzontale rappresenta i sintomi dell’inizio dell’esposizione, spesso definiti sintomi stimolatori; la porzione sotto l’asse orizzontale rappresenta i sintomi della compensazione o cessazione dell’esposizione, a cui spesso ci si riferisce come sintomi d’astinenza. L’altezza o l’ampiezza della curva sinusoidale in entrambe le direzioni è proporzionale alla gravità della risposta. Per persone non sensibili ad una particolare sostanza la curva sarà una linea piatta con ampiezza zero in entrambe le direzioni. La lunghezza della curva bifasica rappresenta la durata dei sintomi che seguono un’esposizione, variabile, secondo quanto riportato, da qualche minuto a diversi giorni, a seconda dell’esposizione e dell’individuo. Naturalmente la natura specifica dei sintomi varia da un soggetto sensibile all’altro e da sostanza a sostanza.

Figura 3. Rappresentazione grafica della progressione dei sintomi successiva ad un’esposizione ad un singola sostanza in una persona sensibile a quella sostanza (per es.: caffeina, un solvente, alcool, nicotina). La porzione della curva bifasica sopra la linea rappresenta i sintomi all’inizio dell’esposizione (sintomi di stimolazione) e la porzione della curva sotto la linea rappresenta i sintomi della compensazione dell’esposizione (sintomi d’astinenza). L’ampiezza è proporzionale alla gravità dei sintomi. La lunghezza della curva (durata dei sintomi) può variare da minuti a giorni.

Supponete che i ricercatori desiderino esaminare un soggetto ipoteticamente sensibile esponendolo ad una bassa concentrazione di xilene. Lo xilene è un comune contaminante dell’aria interna agli edifici ed è un componente della miscela Molhave (23) che è stata usata negli studi umani di provocazione con inalazione. In che modo i ricercatori garantirebbero che i loro soggetti sono non “mascherati” (in una vera condizione di partenza) prima della provocazione? Dovrebbero essere prese in considerazione e controllate le seguenti componenti del mascheramento:

Acclimatazione. Per gran parte della popolazione in presenza di esposizioni continue o ripetute a molti fattori di stress ambientali interviene un adattamento. Cioè i sintomi diminuiscono mentre l’esposizione continua. Anche i sintomi dei pazienti chimicamente sensibili diminuiscono con la continuazione dell’esposizione: tuttavia quando l’esposizione cessa questi individui spesso riferiscono che molti sintomi diminuiscono. Perciò quello che essi descrivono è più simile all’abituazione che all’adattamento. Supponete poi che il soggetto che viene provocato con lo xilene lavori in un edificio malato, in cui è quotidianamente e regolarmente esposto a bassi livelli di xilene. Somministrare un’esposizione di prova di xilene sotto la soglia dell’odore (0.62 ppm ) (24) può produrre effetti piccoli o nulli nel soggetto, se egli ha lavorato nello stesso edificio nella settimana precedente (Figura 4). D’altro lato, se egli ha evitato l’edificio e tutte le altre fonti di xilene per 4 -7 giorni prima del test, si potrebbe prevedere una reazione più robusta alla provocazione con xilene.

Figura 4. Rappresentazione grafica dell’acclimatazione. La gravità dei sintomi decresce con ripetute esposizioni ravvicinate (per inalazione o per ingestione) alla stessa sostanza. L’acclimatazione non è equivalente all’adattamento, poiché i pazienti riferiscono sintomi d’astinenza dopo che l’esposizione è cessata; concettualmente l’acclimatazione somiglia di più, in questo caso, all’abituazione. Cosi, la reazione di un soggetto sensibile ad una provocazione può variare grandemente in intensità, da nessuna a massima, a seconda di quanto recentemente quella persona sia stata esposta alla sostanza test o ad una sostanza connessa dal punto di vista chimico. Se è trascorso un periodo di tempo insufficiente, per esempio meno di 4 giorni, la provocazione può dare un responso falso negativo, come conseguenza dell’abituazione. Se è passato troppo tempo, per esempio settimane o mesi, la sensibilità può essere diminuita.

Apposizione. Supponete ora che il soggetto della ricerca sia sensibile a molteplici sostanze. Nel giorno in cui è fissato il suo test di provocazione, si alza al mattino, usa qualche sapone profumato o spray per capelli, cucina la colazione su di un fornello a gas e guida la sua automobile attraverso un traffico intenso per raggiungere il laboratorio. All’interno dell’edificio del laboratorio sale su di un ascensore dove è esposto a persone che hanno vari profumi. Se egli fosse sensibile a diverse di queste esposizioni, le sue reazioni potrebbero sovrapporsi nel tempo. Tali reazioni possono durare, secondo quanto riportato, per ore o per giorni. Se questo è vero, potrebbero permanere durante una provocazione con placebo, dando come risultato un responso falso positivo. Perciò l’apposizione o giustapposizione degli effetti di esposizioni ravvicinate è la seconda componente del mascheramento che deve essere controllata prima e durante gli studi di provocazione (Figura 5).

Figura 5. Rappresentazione grafica dell’apposizione. Se un individuo è sensibile a molte sostanze diverse, gli effetti delle esposizioni quotidiane a sostanze chimiche, alimenti o droghe possono sovrapporsi nel tempo. Questa apposizione degli effetti potrebbe condurre un individuo a sentirsi malato per la maggior parte del tempo; tuttavia né l’individuo né il suo medico noterebbero gli effetti di ogni singola esposizione. L’apposizione tende a mascherare l’effetto d’interesse (linee intere) pressappoco nello stesso modo in cui il rumore di fondo maschera il suono che interessa.

Assuefazione. Molti dei sintomi riferiti dai pazienti chimicamente sensibili rispecchiano quelli che sono comunemente associati all’assuefazione. L’assuefazione può essere una componente del mascheramento. Gli individui assuefatti programmano consciamente o inconsciamente la successiva “botta”, come per anticipare i sintomi d’astinenza (Figura 6), un fenomeno che ricorre nell’assuefazione da alcool, tabacco e caffeina. L’assuefazione da cibo è, tuttavia, riferita anche tra i pazienti chimicamente sensibili. Randolph descrisse il grano, le uova, il latte e il mais come le sostanze che davano più assuefazione tra i suoi pazienti (14,17). Questi individui riferiscono spesso di brame intense e consumano quantità sorprendenti di cibo, per esempio una libbra di cioccolato, vari sacchetti di pop corn, una dozzina di frittelle, o 30 tazze di caffè in un giorno. I pazienti molto spesso riferiscono questo tipo di consumo dipendente nella prima fase della malattia, prima che essi si addestrino ad evitare le esposizioni dannose.

Figura 6. Rappresentazione grafica dell’assuefazione. Una persona sensibile che è assuefatta alla caffeina, all’alcool, alla nicotina o ad un’altra sostanza può deliberatamente assumere tale sostanza ad intervalli frequenti, distanziati con cura per evitare gli spiacevoli sintomi d’astinenza. Tali esposizioni possono anche mascherare l’effetto d’interesse (per esempio: un test di provocazione con xilene). Gli alimenti possono contenere costituenti bioattivi come tiramina, glutammato monosodico e oppiacei. Può darsi che le persone che fanno uso abitualmente di tabacco, caffeina, alcool o alimenti che contengono sostanze bioattive debbano evitare queste sostanze prima del test perché gli effetti farmacologici di questi agenti potrebbero sovrapporsi o mascherare l’effetto di una provocazione sperimentale. L’incapacità di eliminare le sostanze assuefacenti prima del test potrebbe avere come risultato delle provocazioni false-positive a causa di sintomi perduranti provocati da una sostanza assuefacente usata nelle ore o nei giorni precedenti una provocazione con placebo, o provocazioni falso-negative a causa del mascheramento agito da una sostanza assuefacente.

Verifica della teoria della TILT

Dopo che la teoria delle patologie da germi fu introdotta negli ultimi anni dell’Ottocento, molti ricercatori eccessivamente entusiastici, che erano incauti nelle loro tecniche batteriologiche, annunciarono di aver scoperto le cause della tubercolosi, della febbre gialla, e di altre malattie. Queste affermazioni e le successive smentite divennero così frequenti che nel 1884 il presidente della New York Academy of Medicine lamentava che la “batterio-mania” avesse travolto la professione medica (25). Per prevenire simili pseudo-scoperte future, Robert Koch, che identificò l’organismo responsabile della tubercolosi, dell’antrace e del colera, propose una serie di regole per la verifica eziologica. I suoi postulati richiesero che: il microbo fosse presente in ognuno dei casi della malattia; doveva essere isolato in pura coltura; l’inoculazione della coltura in un animale sano doveva riprodurre la malattia; e il microbo doveva essere recuperabile dall’animale inoculato e doveva essere in grado di svilupparsi ancora.

Figura 7. Rappresentazione grafica che descrive la verifica dei postulati per la perdita di tolleranza causata da agenti tossici, utilizzando una unità medica ad atmosfera controllata. Nella parte sinistra della figura un individuo chimicamente sensibile sta sperimentando sintomi in reazione ad esposizioni multiple (sostanze chimiche, alimenti, droghe) prima di entrare nell’unità medica ad atmosfera controllata. Gli effetti si sovrappongono nel tempo. L’effetto di ogni particolare esposizione non può essere distinto dagli effetti delle altre esposizioni e può sembrare che i sintomi della persona crescano e diminuiscano in modo non prevedibile in anticipo.

Postulato 1- Quando tutti gli stimolanti chimici, alimentari e stupefacenti sono evitati simultaneamente, si verifica una remissione dei sintomi. Aneddoticamente pazienti riferiscono di attraversare un’astinenza o disintossicazione per i primi giorni, durante i quali essi sperimentano sintomi come aumento dell’irritabilità, mal di testa e depressione. Dopo alcuni giorni, da 4 a 7, molti riferiscono di sentirsi meglio e sono teoricamente in una condizione di base pulita.

Postulato 2- Una specifica costellazione di sintomi ricorre con la reintroduzione di uno stimolo.

Postulato 3- I sintomi si risolvono quando lo stimolo è di nuovo evitato.

Postulato 4- La riesposizione allo stesso stimolo, entro un’appropriata finestra temporale (stimata intorno a 4-7 giorni), produce gli stessi sintomi. Per scopi di ricerca le provocazioni dovrebbero essere condotte in doppio cieco, con controllo del placebo. Proprio come la “batterio-mania” travolse la professione medica nel decennio 1880, la “chemiomania” è imputata di sommergerla oggi. La sensibilità chimica necessita di una serie di postulati per garantire che le future determinazioni causali abbiano un fondamento scientifico. Segue una serie di postulati che, se rispettati, confermerebbero (e se non rispettati smentirebbero) che i sintomi di una persona siano causati da una particolare sostanza:

Quando un soggetto evita contemporaneamente tutti gli stimoli chimici, alimentari e stupefacenti, si realizza la remissione dei sintomi (smascheramento).

Una specifica costellazione di sintomi ricorre con la reintroduzione di un particolare stimolo.

I sintomi si risolvono quando lo stimolo è nuovamente evitato.

Con la riesposizione allo stesso stimolo, la stessa costellazione di sintomi ricorre, a condizione che la provocazione sia condotta entro un’appropriata finestra temporale. Osservazioni cliniche indicano che una finestra ideale è di 4-7 giorni dopo l’ultima esposizione allo stimolo del test. Per applicare questi postulati (illustrati nella figura 7) la tempistica delle esposizioni e il grado di mascheramento dovrebbero essere rigorosamente controllati. Per ottenere ciò è necessaria un’attrezzatura di ricerca clinica con base ospedaliera, una EMU (evironmental medical unit) per isolare i soggetti dalle esposizioni circostanti (Figura 8) (3,5,15,16,26). La EMU dovrebbe essere costruita, ammobiliata e fatta funzionare per minimizzare le esposizioni a elementi chimici aerei. Per esempio non deve essere ammesso nell’unità alcun disinfettante, profumo o insetticida. La ventilazione dovrebbe aumentare al massimo grado l’aria fresca esterna e fornire un filtraggio ottimale del particolato e dei gas. I pazienti dovrebbero alimentarsi con cibo e acqua privi di contaminanti chimici, testando un cibo a pasto per determinare gli effetti di specifici cibi. Se i sintomi persistessero nonostante questo approccio, dovrebbe essere tentato un digiuno di qualche giorno prima di reintrodurre i singoli alimenti.

Il fondamento razionale nell’alloggiare i soggetti in una struttura controllata dal punto di vista ambientale per alcuni giorni prima delle provocazioni hanno due aspetti: evitare esposizioni estranee dei pazienti a sostanze inalate o ingerite, in modo che le reazioni ad esse non siano male interpretate come risposte positive, quando vengono somministrate le provocazioni placebo (falso-positivo), e per minimizzare il mascheramento che potrebbe offuscare o eliminare le reazioni alle effettive provocazioni (falso-negativo).

Figura 8. Schema progettuale preliminare della stanza di un paziente in una unità medica ad ambiente controllato. Notare l’uso di materiali da costruzione e mobili privi di emissioni nocive e il piano di controllo (televisione a circuito chiuso, segnalata).

Benché le definizioni “camera di esposizione” e “unità ad ambiente controllato” sembrino simili, esse differiscono concettualmente per importanti aspetti legati alla sicurezza dei pazienti e al controllo delle esposizioni interferenti.

Per definizione una EMU è in un ospedale dove i pazienti possono restare 24 ore al giorno in un ambiente sano, fino ad alcune settimane. Come un’unità di terapia intensiva o un’unità di terapia coronarica, la EMU sarebbe una struttura ospedaliera specializzata, dedicata. E’ necessario che la EMU sia in un ospedale per ospitare pazienti molto malati, le camere di esposizione non offrono livelli di cura comparabili. Poiché le provocazioni chimiche possono far precipitare il bronco-spasmo, la confusione mentale, le forti emicranie, la depressione e gli altri sintomi disabilitanti, questi pazienti non dovrebbero essere testati in una camera di esposizione ambulatoriale da esterni.

Le camere di esposizione tradizionali non riducono le esposizioni chimiche ambientali per periodi prolungati (fino a diverse settimane) affinché gli effetti di una particolare provocazione su di un paziente possano essere valutati accuratamente. Questo è il limite maggiore delle camere di esposizione e la ragione per cui non dovrebbero essere usate per ammettere o per escludere la sensibilità chimica. Se il soggetto non viene tenuto in un ambiente sano per alcuni giorni prima e durante le provocazioni, si possono avere reazioni false positive a causa delle esposizioni interferenti e reazioni falso negative a causa del mascheramento. In contrapposizione alla camera di esposizione, la EMU ridurrebbe al minimo le esposizioni interferenti prima e durante le provocazioni, elevando al massimo grado l’attendibilità e la riproducibilità delle reazioni ai test.

La disponibilità di una EMU consentirebbe ai medici di sottoporre una larga varietà di casi, in cui fosse sospettata una sensibilità ambientale, al reparto deputato alla valutazione definitiva. Se ci fosse un miglioramento, potrebbero essere reintrodotte una alla volta singole sostanze chimiche alle concentrazioni incontrate nella normale vita quotidiana, così come singoli alimenti, mentre sarebbero osservati gli effetti di ogni introduzione. Così la EMU sarebbe uno strumento per determinare nella maniera più diretta e definitiva possibile se la sensibilità chimica esiste. Studiare pazienti con patologie complicate come la Sindrome da fatica cronica o la Sindrome della Guerra del Golfo in una camera di esposizione tradizionale non fornirebbe le stesse informazioni, poiché le camere consentono solo permanenze a breve termine, non controllano l’intera gamma dei contaminanti ambientali e forniscono una separazione inadeguata dalle esposizioni ambientali che precedono le provocazioni.

Un’analogia può contribuire ad illustrare l’importanza del controllo delle esposizioni per periodi prolungati prima della provocazione. Se qualcuno volesse stabilire se le emicranie di un bevitore di caffè sono dovute alla caffeina non sarebbe sufficiente dare semplicemente alla persona una tazza di caffè e chiederle come si sente. E’ ovvio che l’individuo dovrebbe smettere di usare la caffeina per un periodo prima di poter realizzare un test significativo di sensibilità alla caffeina. In questo esempio una provocazione falso negativa sarebbe probabilmente la conseguenza di non aver evitato il caffè prima della provocazione. Analogamente, porre una persona di cui si presume la sensibilità in una camera di esposizione tradizionale ed esporla a basse concentrazioni di una sostanza chimica potrebbe non produrre alcun effetto rilevabile. D’altro lato, se la stessa persona rimanesse in un ambiente incontaminato come una EMU per alcuni giorni prima di essere esaminata e le sue condizioni migliorassero, si potrebbero allora eseguire provocazioni significative.

Mettendo i pazienti in una EMU si controllerebbero tutte e tre le componenti del mascheramento: interrompere tutte le esposizioni diversi giorni prima dei test di provocazione e distanziare tra loro le esposizioni dei test di 4-7 giorni precluderebbe l’acclimatizzazione o l’abituazione; eliminare il “rumore chimico di sottofondo” e permettere agli effetti di ogni provocazione di placarsi prima di introdurre la provocazione successiva controllerebbe l’apposizione; ed escludere droghe, alcool, nicotina e caffeina e distanziare l’introduzione di singoli alimenti di 4-7 giorni interromperebbe ogni dipendenza. La sensibilità individuale potrebbe allora essere valutata nella EMU secondo i postulati della Figura 7 per la verifica eziologica.

Per scopi di ricerca le provocazioni devono essere effettuate in doppio cieco, con controllo del placebo. Anche i pazienti con sindrome da fatica cronica, emicrania, convulsioni, depressione, asma, o malattie inspiegate come la Sindrome del Golfo Persico potrebbero essere valutati per le sensibilità in una EMU utilizzando questi postulati. Così la EMU potrebbe essere usata per determinare se particolari pazienti con queste diagnosi hanno una forma mascherata di questa malattia.

Quale prova esiste del fatto che smascherare i pazienti in una EMU e condurre provocazioni entro una finestra temporale di 4-7 giorni sia utile o necessario? Migliaia di pazienti credibili e dozzine di medici hanno provato questo approccio. Essi riferiscono che i sintomi dei pazienti si risolvono nel giro di pochi giorni da quando essi sperimentano tale struttura e che forti sintomi si manifestano quando le provocazioni sono condotte dopo diversi giorni di evitamento. Un’altra evidenza suffraga queste osservazioni. E’ noto che sintomi d’astinenza, della durata che va da alcuni giorni ad una settimana, si manifestano in alcune persone in seguito a cessazione di esposizione a nitroglicerina (le emicranie dei lavoratori della dinamite) (27), caffeina (18,28), nicotina e alcool. Si noti che queste sostanze non sono chimicamente correlate. In individui esposti cronicamente a xilene (29) o ad ozono (30) la riesposizione dopo diversi giorni di evitamento ha come risultato forti sintomi. Il cibo può richiedere da uno a diversi giorni per navigare nel tratto digestivo prima di essere eliminato. Prese insieme, queste osservazioni indicano che gli individui che hanno sensibilità a molti stimoli potrebbero sperimentare effetti che si prolungano per tanti giorni quanti sono stati i giorni successivi all’evitamento iniziale. Così, si potrebbe sostenere che i pazienti dovrebbero essere rimossi dal loro ambiente completo di alimenti ed esposizioni chimiche per 4-7 giorni prima delle provocazioni, come Randolph per primo propose (14,17).

Mentre è concepibile che combinazioni chimiche sinergiche o aggiuntive possano essere necessarie per riprodurre alcuni sintomi, queste sono un limite per ogni forma di test di provocazione. Dovunque sia possibile, nei limiti della sicurezza e della fattibilità, le combinazioni chimiche che si crede accelerino le reazioni più forti e misurabili dovrebbero essere esplorate. Tuttavia quarant’anni d’osservazioni cliniche, benché aneddotiche, indicano che i test su singole sostanze possono essere sufficienti per la maggior parte dei soggetti sensibili. La conferma o la confutazione di queste asserzioni sembra un logico primo passo che dovrebbe precedere la valutazione di miscele complesse. Infine, poiché l’isolamento dei pazienti in un ambiente ospedaliero come la EMU potrebbe avere conseguenze psicologiche impreviste, i primi studi in questo campo dovrebbero esaminare le reazioni di soggetti di controllo nello stesso ambiente.

Conclusioni

Le buone teorie patologiche e fisiologiche forniscono “un significato unificato, chiaro e completamente intelligibile per una serie completa di fatti anatomici e clinici, e per le relative esperienze e scoperte di osservatori attendibili…” (31). Teorie ed esperimenti che trascurano osservazioni salienti o non controllano adeguatamente le condizioni sperimentali possono condurre a conclusioni erronee. Alla fine del 19° secolo i ricercatori raccoglievano lo sputo dei pazienti con tubercolosi, ma non riuscirono ad ottenere la coltura di alcun organismo. Alcuni conclusero che la tubercolosi non era una malattia infettiva. Questi primi ricercatori non sapevano che il bacillo della tubercolina è esigente e cresce solo dopo molte settimane in uno speciale terreno di coltura. Analogamente l’abilità degli scienziati di osservare e comprendere la sensibilità chimica potrebbe dipendere dall’ottimizzazione delle condizioni di sperimentazione, cioè l’appropriata distribuzione cronologica delle provocazioni e l’uso di una EMU per smascherare i pazienti. Ad oggi gli studi in questo campo hanno trascurato di smascherare i pazienti prima della provocazione. Quando si sono avute reazioni falso-positive e falso-negative, i ricercatori concludevano che la sensibilità chimica era di origine psicogena (32,33).

Riassumendo, le caratteristiche della TILT si sovrappongono a quelle dell’allergia, della dipendenza e della tossicità classica, ma la TILT può essere distinta da ciascuna di queste. La TILT pare coinvolgere un processo a due fasi (somigliando alla sensibilizzazione allergica) in cui le persone perdono la specifica tolleranza (somigliando all’assuefazione) per una vasta gamma di sostanze comuni in seguito ad un evento di esposizione chimica (somigliando alla tossicità). Proprio come la teoria delle patologie da germi descrive una classe di malattie che condividono il meccanismo generale dell’infezione, la teoria delle patologie da TILT presuppone una classe di disturbi causati da sostanze chimiche caratterizzata da perdita di tolleranza a sostanze chimiche, alimenti, farmaci, e combinazioni di alimenti e droghe. Nello stesso modo in cui la febbre è un sintomo comunemente associato alle malattie infettive, la sensibilità chimica potrebbe essere un sintomo associato con la famiglia di malattie da TILT. Benché siano state effettuate definizioni di casi clinici che descrivono particolari malattie infettive, nessuna definizione di caso clinico può essere applicata all’intera classe di malattie infettive. La stessa cosa può essere vera per i disturbi da TILT. Il fatto che questo fenomeno non si adatti ad un meccanismo di malattia già accettato è spesso proposto come prova del fatto che la condizione non esiste. Tuttavia la stessa critica si sarebbe dovuta applicare alle teorie delle patologie da germi e delle patologie immunitarie quando furono proposte per la prima volta. Ciò che è plausibile dipende dalle conoscenze di biologia di quel tempo (34).

Guardando al futuro, studi epidemiologici accuratamente condotti e modelli animali avranno probabilmente ruoli importanti nel caratterizzare lo stadio iniziale di TILT durante il quale la tolleranza viene persa. Contemporaneamente un test rigoroso del secondo stadio di TILT, cioè l’innesco di sintomi da parte di piccole dosi di sostanze chimiche, alimenti, droghe, caffeina o alcool è necessario se si deve avere un progresso in questo campo. Adottare una serie di ipotesi adatte alla verifica eziologica assicurerà la credibilità di quegli sforzi.

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Pubblicato con il permesso dell’editore.