Questa è la relazione tenuta dalla Dott.ssa Grace Ziem, con la collaborazione del Prof. Martin Pall, al “Workshop di Aggiornamento dei Criteri di Consenso sulla MCS” organizzato dal Chemical Injury Information Network – www.ciin.org a San Francisco il 4-6 agosto 2006. Attenzione questo articolo ha uno scopo informativo e non si sostituisce al consulto del medico.
INTRODUZIONE: COS’E’ l’ENCEFALOPATIA NEUROTOSSICA?
L’encefalopatia tossica è accompagnata da una riduzione del flusso sanguigno al cervello che è causata in gran parte dalla sensibilizzazione neurale a sua volta responsabile di un’infiammazione dell’endotelio che riduce a sua volta il flusso sanguigno cerebrale. La sindrome delle vie aeree iper-reattive indotta da sostanze chimiche (tratto respiratorio alto e basso) e l’emicrania segnano i meccanismi della sensibilizzazione neurale.
Gli effetti respiratori possono comprendere segni di congestione/dolore; dolore all’orecchio per il blocco delle tube di Eustachio (gonfiore), bruciore/pizzicore alla lingua e alla gola, raucedine, sintomi bronchiali di tosse, costrizione toracica e talvolta raffreddore e respiro corto o difficoltà a prendere aria. La sensibilizzazione neurale colpisce anche l’apparato gastrointestinale (talvolta si definisce “colon irritabile”) e quello genito-urinario (talvolta si definisce “vescica irritabile”), le pareti dei vasi sanguigni (endotelio), la congiuntivite e la pelle. Il bruciore è una sensazione comune nella infiammazione neurogenica. La sensibilizzazione neurale può portare anche a risposte anormali al rumore, alla luce e ad altri stimoli esterni (il contatto, i campi elettromagnetici, ecc.).
Questa infiammazione diffusa produce dolori, stanchezza, disturbi alle ghiandole surrenali ed endocrine, carenze di aminoacidi, minerali e altre sostanze nutritive. L’infiammazione e i radicali liberi derivanti dalla infiammazione neurale danneggiano le membrane lipidiche perché queste sono molto vulnerabili ai danni da essi prodotti.
Tali danni alle membrane lipidiche distruggono la copertura dei nervi e del cervello (mielina) e danneggiano la funzione delle membrane cellulari e delle membrane mitocondriali (produzione di energia), i ribosomi (che producono le proteine e gli enzimi), il DNA (materiale genetico) e i recettori delle membrane (ormoni, ecc.), cioè i siti delle cellule che servono per comunicare con le altre cellule e gli organi del corpo.
L’infiammazione neurale dei vasi sanguigni riduce il flusso sanguigno e, perciò, la fornitura di ossigeno e di nutrienti agli organi del corpo. I globuli rossi sono grandi 7 micron e i capillari sono larghi 3 micron e così l’infiammazione neurogenica riduce la capacità dei globuli rossi di attraversarli. Il cervello è un organo che richiede grandi quantità di ossigeno: rappresenta solo il 3% del peso corporeo, ma usa il 20% dell’ossigeno a riposo. Il flusso sanguigno cerebrale ridotto nella encefalopatia tossica è documentato (1) e limita le funzioni cerebrali, poiché tutte le funzioni corporee dipendono dalla disponibilità di ossigeno.
CIRCOLO BIOCHIMICO “VIZIOSO”
La sensibilizzazione neurale avviene attraverso l’attivazione del cervello e della cellula nervosa N-metil-D-aspartato (NMDA), che poi aumenta l’ossido nitrico cerebrale (NO) (2, 3, 4). Si attivano vari circoli viziosi biochimici. L’ossido nitrico forma un tessuto che danneggia i radicali liberi noto come perossinitrito (3, 5, 6, 7). Il perossinitrito consuma l’energia ATP (8, 9), che in seguito aumenta ulteriormente la sensibilizzazione del NMDA (10, 11). L’aumento di perossinitrito forma un eccesso di radicali idrossidi che, per risposta, consumano il mitocondrio (metabolismo dell’energia) (12). Il mitocondrio è la struttura delle cellule nervose che produce energia con l’ATP. Il danno al mitocondrio è stato documentato nella maggior parte dei pazienti con patologie croniche causate da un danno chimico (13).
Il perossinitrito è un potente radicale libero che danneggia le proteine (compresi gli enzimi), i lipidi (cervello, pareti delle cellule, membrane mitocondriali, membrane ribosomiche, e membrane del DNA) (14). Antiossidanti come i tocoferoli (vitamina E naturale), l’acido ascorbico (vitamina C) e il glutatione aiutano a proteggere da questi effetti nocivi (14). Cofattori per il superossidismutasi (zinco, rame e manganese) e il glutatione perossidasi (selenio) possono proteggere ugualmente (14).
La sensibilizzazione neurale è, perciò, associata ad una neuro-eccitazione che si auto-perpetua e ad una risposta eccessiva a qualsiasi ulteriore esposizione chimica (23, 15). Questa attivazione del NMDA, con l’aumento di ossido nitrico e di perossinitrito, può causare la morte di cellule cerebrali e patologia neurodegenerativa (3, 7, 11, 16, 17, 18). Il perossinitrito, inoltre, indebolisce la barriera ematoencefalica, consentendo alle sostanze chimiche di entrare nel cervello più facilmente (19). L’ossido nitrico danneggia, peraltro, la prima fase della disintossicazione che coinvolge il sistema P450 (20), consentendo alle sostanze chimiche (e a molti farmaci) di accumularsi di più nel corpo, perpetuando ulteriormente il circolo vizioso dell’infiammazione chimica (sensibilizzazione neurale) (21).
CAUSA CHIMICA
L’esposizione chimica può indurre la sensibilizzazione neurale. I pesticidi come gli organofosfati inibiscono l’acetilcolina, attivando i recettori muscarinici che aumentano l’ossido nitrico. Quando i recettori muscarinici sono attivati rilasciano calcio intracellulare, che attiva i recettori NMDA. Come discusso sopra, l’attivazione del NMDA aumenta l’ossido nitrico e può indurre la sensibilizzazione neurale. I piretroidi rallentano la chiusura dei canali del sodio, abbassando la capacità della membrana e attivando, così, i recettori NMDA (22).
La formaldeide attiva l’NMDA (2, 23) e stimola anche il recettore cerebrale vanilloide (24). Quest’ultimo induce la sensibilizzazione aumentando l’ossido nitrico e attivando il recettore NMDA (25), che poi fa crescere il perossinitrito e attiva la sensibilizzazione neurale. La stimolazione vanilloide aumenta anche il rilascio della sostanza P immunitaria (26). L’aumento di tale sostanza è associato alla sindrome delle vie aeree iper-reattive (27).
I composti petrolchimici (VOC o solventi) distruggono la produzione di energia nel mitocondrio, aumentano il superossido, che aumenta il perossinitrito (28). Questo può, poi, promuovere i radicali liberi che danneggiano i tessuti nel cervello (29). Questo tratto blocca il metabolismo dell’energia attaccando le proteine nel mitocondrio (30, 31). L’esposizione a monossido di carbonio può aumentare l’ossido nitrico e l‘NMDA (32).
Il monossido di carbonio induce un aumento dell’attività dell’ossido nitrico e dei suoi sottoprodotti (33). Il monossido di carbonio viene prodotto in tutti i processi di combustione: carbone, gas, gasolio/diesel, legno, tabacco e persino prodotti naturali (cera d’api e altre candele) e l’aromaterapia.
Sostanze irritanti. Le sostanze petrolchimiche e molte altre sostanze chimiche sono irritanti (34), possono causare infiammazione in caso di esposizione. Una infiammazione della durata sufficiente può portare ad una infiammazione neurogenica cronica (35). Questa produce un aumento di citochine, radicali liberi e fa salire ulteriormente i livelli di ossido nitrico.
Una infiammazione persistente aumenta l’arteriosclerosi, il rischio di patologie neurodegenerative (Parkinson, Alzheimer, ASL) e di altre patologie degenerative (osteoporosi, artrite, ecc.) e patologie autoimmunitarie.
LA SCIENZA DEL TRATTAMENTO DELLA SENSIBILIZZAZIONE NEURALE
Senza un’adeguata protezione antiossidante c’è il rischio di infiammazione e di patologie degenerative (41), di danni polmonari (36, 37) e di altri danni cellulari (38). Questo circolo vizioso DEVE, perciò, essere interrotto il più possibile. Poiché i sintomi prodotti dalla sensibilizzazione sono avvertimenti che ci possono essere in atto altri danni più silenziosi indotti da tossine al feto, al pancreas, al sistema immunitario, alle ghiandole surrenali, al mitocondrio e ad altri organi (13, 35, 39), mascherare o bloccare i sintomi di questo circolo non è indicato senza curare il meccanismo biochimico alterato. (Questo significherebbe spegnere la spia luminosa della batteria senza prima aggiustarla).
Per un trattamento efficace, la frequenza dell’integrazione di magnesio deve essere adeguata per interrompere CONTINUAMENTE il circolo vizioso biochimico. Qualsiasi interruzione dell’assunzione degli ingredienti del protocollo rallenta la possibilità di guarigione. L’intervento che aiuta ad interrompere tale circolo biochimico comprende: idrossicobalamina (distruttore dell’ossido nitrico) per nebulizzazione e nasale per una rapida azione nelle esacerbazioni (non ingoiata a causa dello scarso assorbimento), antiossidanti generali (C, E, selenio), glutatione per nebulizzazione a causa dello scarso assorbimento intestinale, sufficiente acido lipoico e riboflavina (è un cofattore) per riattivare il glutatione in molti tessuti lipidici danneggiati (membrane cellulari, mitocondrio, linfonodi, cervello, ecc.) e agenti contro il perossinitrito e il superossido.
Anche la cobalamina sublinguale è una terapia ben assorbita ed efficace (40), sebbene aggiungerla a quella nella forma nebulizzata le faccia funzionare più velocemente e meglio.
La vitamina C agisce per trasformare i radicali liberi in fluidi idrosolubili (41). Il selenio è essenziale per il glutatione perossidasi e per il controllo dei radicali liberi (41). E’ essenziale avere un’ampia gamma di antiossidanti perché agiscono in diverse sedi su diversi tipi di radicali liberi e completano l’azione l’uno dell’altro) (41). Gli organi bersaglio del danno causato dai radicali liberi sono le membrane lipidiche (41). Questo danneggia la permeabilità, la funzione ricettiva e molte altre funzioni delle membrane cellulari (41), con un effetto sulle membrane e sulle strutture cellulari che producono energia (mitocondri), proteine (ribosomi), e proteggono il materiale genetico (DNA), ecc.
L’idrossicobalamina (B12) contrasta l’ossido nitrico ed è carente nella maggior parte dei pazienti (42). La forma cianocobalamina non è indicata (i pazienti non hanno bisogno di cianidi e le forme idrossi- e metil-cobalamina funzionano molto meglio nelle cellule cerebrali e nervose).
L’idrossicobalamina per via nasale è assorbita rapidamente e ben tollerata (43, 44) e aumenta i livelli nel corpo (44) ed è anche efficace nel ridurre la frequenza e la gravità degli attacchi emicranici, agendo come contrasto dell’ossido nitrico (45). Poiché l’eccesso di ossido nitrico è il passo principale del circolo vizioso, l’uso della idrossicobalamina è essenziale.
La Riboflavina (B2) è fondamentale per riattivare il glutatione. Lo fa agendo (nella sua forma bioattiva FAD) come cofattore essenziale dell’enzima glutatione riduttasi. La minima carenza di riboflavina causa una riduzione della funzione di questo enzima (46, 47). E’ stato anche dimostrato che è efficace nel prevenire le emicranie (48), che sono la manifestazione di una sensibilizzazione neurale.
La superossidismutasi (SOD) è carente in una percentuale significativa dei pazienti chimicamente sensibili (42). I cofattori del (SOD), rame, zinco e manganese, devono essere adeguati (per evitare che il perossinitrito formi l’ossido nitrico) così come le funzioni antiossidanti del SOD (41). Questi cofattori del SOD sono spesso ridotti nei pazienti danneggiati da sostanze chimiche (42) e dovrebbe essere misurato e rifornito nelle forme ben assorbite e trasportate, per esempio, i picolinati. La funzione antiossidante è generalmente inadeguata nei pazienti malati a causa delle sostanze chimiche (13) ed è comune un aumento dei perossidi lipidici e degli altri radicali liberi (42). La trimetilglicina (betaina) è indicata come donatore di gruppo metilico per ridurre gli effetti del perossinitrito. I folati possono aiutare a ridurre la produzione anomala di ossido nitrico e di superossido, stabilizzando la sintesi dell’ossido nitrico (49).
L’apporto di Magnesio dovrebbe essere rilevante perché è estremamente comune la sua carenza nelle intossicazioni ed un adeguato livello di magnesio diminuisce l’attivazione del NMDA. Il magnesio agisce come agente che blocca il recettore nervoso del NMDA, riducendo così il dolore neuropatico e la sua conseguente infiammazione (50).
L’acetil-L-carnitina è più attiva della L-carnitina e aiuta il metabolismo dell’energia (nei mitocondri) (52). Un adeguato livello di energia è necessario a ridurre la sovra-attivazione del NMDA (53, 54) e cura il danno chimico e da radicali liberi.
La pirossidina (B6) nella sua forma bioattiva abbassa l’eccesso di NMDA in due modi: è un cofattore nella conversione della glutamina (eccitotossica) in GABA ed è un neurotrasmettitore rilassante. Protegge, così, le cellule nervose dagli effetti del glutammato (55). E’ anche coinvolto nella conversione della cisteina (che può essere eccitotossica) in taurina (che è calmante). Il perossido-5-fosfato, la forma bioattiva, è più efficace della forma B6 (56). E’ stato dimostrato che la taurina riduce la perossiossidazione lipidica dal perossinitrito (57) e migliora la sintesi del GABA (58) (il GABA calma l’attivazione del NMDA).
L’acido alfa lipoico è un potente antiossidante lipofilico che protegge le membrane lipidiche (59) delle cellule, le strutture cellulari (compreso il mitocondrio che produce energia) e la mielina (59). E’ stato usato per decenni in Germania per curare le neuropatie (60). Tale acido, chiamato anche acido di-idrolipoico, riattiva molti antiossidanti nei tessuti acquosi e grassi del corpo, compreso il glutatione, la vitamina C, i flavonoidi e i tocoferoli (vitamina E) (61, 62, 63, 64).
Sono necessari anche degli agenti che contrastino il perossintrito, come un mix di carotenoidi. Questi possono essere più organo-specifici. E’ consigliato un mix di ginko (cervello), Silimarina (fegato), bilberry (stabilizza il collagene, la permeabilità dei capillari e la vista), mirtilli (il sistema urinario) e si raccomandano anche altri mix di carotenoidi.
La silimarina promuove l’attività superossidismutasi (SOD) nelle cellule (65), che è importante per interrompere il circolo vizioso della sensibilizzazione neurale. Il bilberry è un potente flavonoide antiossidante anticianosidi che riduce la fragilità e permeabilità capillare (66) e migliora la funzione neurologica danneggiata (67). I bioflavonoidi aiutano le cellule del corpo a produrre più glutatione (68), l’antiossidante essenziale per il corpo (47, 55).
I livelli dei minerali dovrebbero essere misurati e monitorati con test intracellulare (per esempio RBC) o funzionale dei lipidi (per esempio mitogenesi linfocitaria, che è una tecnologia SpectraCell). E’ suggerita la valutazione e il monitoraggio funzionale dei linfociti del glutatione, dell’acido lipoico, della funzione antiossidante totale, della vitamina B12 (cobalamina), dei folati, della vitamina B2, vitamina B6, del selenio, del coenzima Q10, della vitamina E e dello Zinco. Ad oggi questi test sono disponibili solo presso i laboratori SpectraCell. Sono consigliati anche periodici test fai-da-te della vitamina C nelle urine (Perque C strisce: tel. (001) 800-806-8671).
GLUTATIONE
Il glutatione è l’agente antiossidante più importante nel corpo (69). Aumentarne i livelli nel tratto respiratorio alto e basso può aiutare a ridurre le risposte respiratorie agli agenti irritanti e a ridurre la gravità e la durata delle reazioni del paziente. Si può usare una forma di glutatione spray nasale in caso di reazioni che potrebbero danneggiare le funzioni cerebrali. Ha aiutato anche a ridurre i sintomi nelle persone con rinite cronica (70).
Non esiste la barriera emato-encefalica tra naso e cervello. Studi scientifici documentano che le sostanze inalate dal naso entrano direttamente nel cervello. Il glutatione può essere assorbito anche attraverso i polmoni (come aerosol) e sembra essere in grado (anche in questo modo) di superare la barriera ematoencefalica (71). E’ , perciò, somministrato con un nebulizzatore, evitando la necessità delle flebo. Studi in doppio cieco hanno dimostrato che l’uso di glutatione nebulizzato migliora la funzione polmonare in altre patologie infiammatorie croniche dei polmoni (72).
Il glutatione regola, inoltre, anche l’eccesso di NMDA (73) (l’attivazione dell’NMDA inizia e perpetra il circolo vizioso sopra descritto).
Il glutatione è il peptide più presente nel cervello (73), combatte i radicali liberi, come il perossinitrito (73), e protegge le cellule cerebrali dal danno causato dai radicali liberi (73). Riduce anche l’eccito-tossicità delle cellule cerebrali (chiamata anche sensibilizzazione neurale), aiutando a prevenire la morte delle cellule nervose e cerebrali (73).
La tecnologia della nebulizzazione si sta sviluppando per permettere una somministrazione rapida senza alcun rumore o vibrazione, per esempio c’è Aeroneb Go (tel. 001-800-759-3038 o www.envomedical.com) o disponibile da Key Pharmacy (tel. 001-800-878-1322). L’Aeroneb Go ha una confezione di policarbonato, perciò durevole e con il minimo sgasamento; è piccola, facile da portare, senza rumore o vibrazioni e ha una piccola batteria da viaggio e una spina elettrica a parte.
CONTROLLO DELLE ESPOSIZIONI
Nessuna delle terapie suddette si può sostituire al controllo ambientale delle esposizioni a casa, al lavoro e/o a scuola: i luoghi dove le persone passano la maggior parte del tempo.
Gli esseri umani sono animali sociali e tali misure aumentano gradualmente la capacità delle persone di godere della compagnia degli altri e dei luoghi pubblici. Quando la società è adeguatamente informata e prende delle adeguate misure per ridurre le sostanze irritanti e le tossine nei prodotti per la cura personale e nei luoghi pubblici, si promuove la salute e si riduce la sensibilizzazione.
il radicale superossido si produce anche formando un secondo circolo vizioso del superossido (vedere il diagramma). Per prevenire tale circolo che danneggia i tessuti, sono necessari agenti che contrastino il superossido. E’ stato dimostrato che la proantocianidina dei semi di pompelmo possiede tale proprietà di contrasto (74).
In vari studi (75, 76, 77, 78) si è visto che anche le catechine hanno tale capacità, tra cui le epigallocatechine gallate sembrano essere le più efficaci (78). Le catechine riducono anche il danno causato dal perossinitrito (75). Queste catechine sono una forma di flavonoidi. La silimarina, di cui si è discusso sopra, aiuta a combattere il superossido, migliorando i meccanismi di difesa del corpo, cioè l‘attività superossidismutasi (SOD) (79, 80). Proteggono dal superossido anche le vitamine C e E (24, 75).
INGREDIENTI DEL PROTOCOLLO NEURALE
I. Glutatione per nebulizzazione
Iniziare con 30 mg/ml, 2cc o più due volte al giorno, o di più, e aumentare in base a come è tollerato fino a 100 mg/cc o più (fino a 200 mg/cc). Se c’è irritazione con 30 mg/cc, diluire ulteriormente con salina (maggiore è l’infiammazione neurale, più diluita deve essere la dose iniziale). Alcuni pazienti molto sensibili iniziano con poche gocce.
II. Contro l’Ossido Nitrico: l’idrossicobalamina
18. l’idrossicobalamina (vitamina B12) è l’unica forma che combatte l’ossido nitrico. Usare concentrata per alzare i livelli nel sangue e nasale per combattere le reazioni alle esposizioni.
a. tutti i pazienti: 500 mcg spray di idrossicobalamina nasale, un puff per radice ogni 15 minuti all’inizio della reazione fino a quando i sintomi spariscono o in caso di esposizione. Si può usare più volte al giorno o anche di più a seconda che si tratti di pazienti di livello moderato o grave.
b. 3000mcg gocce concentrate da aggiungere al glutatione proprio prima di nebulizzarlo (ideale) due volte al giorno e sotto la lingua.
c. Flebo, 5 mcg due volte a settimana o di più (da preferire meno a causa del loro costo, del fatto che sono dolorose e si usano meno frequentemente).
Suggerisco due anni di protocollo neurale completo fino a che il paziente non è più reattivo. Successivamente si fa il mantenimento con antiossidanti insieme ai controlli di evitamento ambientale che sono necessari a vita.
III. Capsule
Per mantenere una protezione migliore e più prolungata, dividere la dose da prendere tre volte al giorno con i pasti.
A. Funzione e riattivazione del glutatione:
1. Riboflavina 5-fosfato (forma bioattiva) 25 mg
2. Acido ascorbico (vit. C) 500 mg al giorno (o più se indicato dal Test Perque C).
3. Selenio 200 mcg/al giorno.
4. Coenzima Q10, 100 mg al giorno. La forma miscelata (Perque Mitogard) ha un assorbimento migliore.
5. Acido alfa lipoico, 600 mg al giorno. Iniziare separatamente con 100 mg al dì (Jarrow, Thorne). Prendere dopo aver mangiato. Ridurre in caso di irritazione e aumentare gradualmente fino a quando l’intera dose è tollerata).
B. Componenti del superossidismutasi (SOD):
6. Zinco, 15 mg al dì come picolinato (o di più se carente in base al test RBC).
7. Rame, 15 mg al dì come picolinato (o di più se carente in base al test RBC).
8. Manganese, 1 mg al dì come Mn picolinato (o di più se carente in base al test RBC).
C. Composti correlati alla biochimica del perossinitrito:
9. Magnesio, 400 mg al dì come magnesio malate (o più se carente in base al test RDB). Calma l’NMDA.
10 Betaina (methyl donor), 500mg/day
11. 3 mg di acido folico (o di più se carente in base al test SpectraCell)
D. Agenti contro il perossinitrito e i suoi sottoprodotti:
12. Thorne Ultimate E, 500 IU con 200 IU gamma tocoferolo (contro il perossinitrito), una volta al giorno.
13. Estratto di Ginko biloba, 60 mg, due volte al giorno.
14. Silimarina (estratto di latte THISTLE), 100 mg al dì, due volte al giorno.
15. Estratto di mirtilli, 60 mg, due volte al giorno.
16. Estratto di mirtilli rossi americani, 200 mg al dì.
17. Mix di carotenoidi (5 mg licopene, 5 mg beta-carotene, 5 mg luteina, quantità più piccole di altri carotenoidi), una volta al giorno.
E. Formazione del GABA (per ridurre l’attivazione dell’NMDA)
1. Piridoxol-5-fosfato (forma bioattiva) 25 mg al dì.
2. Taurina 500 mg SEPARATAMENTE la sera (favorisce la sintesi del GABA).
F. Metabolismo energetico per il protocollo di guarigione: acetil-L-carnitina 360 mg al dì.
18. Mix di carotenoidi (5 mg licopene, 5 mg beta-carotene, 5 mg luteina, minori quantità di altri carotenoidi, una volta al giorno.
PROTOCOLLO NEURALE STANDARD
Il protocollo neurale standard consiste in genere di tre parti:
1. Glutatione: usato nebulizzato per inalazione e come spray nasale. L’inalazione va fatta due volte al dì e spesso richiede una lenta progressione del dosaggio. Si può dare diluendo la soluzione di glutatione con soluzione salina. Lo spray nasale va usato da 3 a 4 volte al dì e anche quando necessario o prima di esposizioni che causano sintomi.
2. NSP Basic Formula della Farmacia KEY: contiene ingredienti farmaceutici puri senza additivi. Iniziare con una capsula al giorno. Aggiungere una capsula di Thorne Ultimate-E una o due volte al giorno pel completare l’integrazione.
3. Idrossicobalamina: data in gocce sublinguali e spray nasale. Usare una goccia (5000 mcg) sotto la lingua una volta al giorno e usare lo spray nasale (500 mcg spray) da 2 a 4 volte al giorno e anche in caso di esposizioni che causano sintomi.
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